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Sucnr1

El receptor de succinato 1 (SUCNR1), anteriormente llamado receptor acoplado a proteína G 91 (GPR91), [5] es un receptor que es activado por el succinato, es decir, la forma aniónica del ácido dicarboxílico , ácido succínico . [6] El succinato y el ácido succínico se convierten fácilmente entre sí al ganar (succinato) o perder (ácido succínico) protones , es decir, H + (ver Iones ). El succinato es, con mucho, la forma predominante de esta interconversión en los organismos vivos. [7] El succinato es uno de los metabolitos intermedios en el ciclo del ácido cítrico (también denominado ciclo del TCA o ciclo del ácido tricarboxílico). Este ciclo es una vía metabólica que opera en las mitocondrias de prácticamente todas las células eucariotas . Consiste en una serie de reacciones bioquímicas que cumplen la función vital de liberar la energía almacenada en los nutrientes carbohidratos , grasas y proteínas . [8] Estudios recientes han descubierto que algunos de los metabolitos de este ciclo son capaces de regular diversas funciones fisiológicas y patológicas en una amplia gama de tipos de células. El succinil CoA en este ciclo puede liberar su succinato unido; el succinato es uno de estos metabolitos bioactivos formados en las mitocondrias . [6] [8] [9]

El SUCNR1 es un receptor acoplado a proteína G (GPR). [10] Los GPR son receptores de la superficie celular que se unen a cualquiera de un conjunto específico de ligandos que reconocen y, por lo tanto, se activan para provocar ciertos tipos de respuestas en sus células madre. [10] [11] La proteína SUCNR1 humana está codificada (es decir, su síntesis está dirigida) por el gen SUCNR1 . Este gen se encuentra en la posición de banda 25.1 en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 3 humano (la ubicación del gen se indica como 3q25.1). [12] [13] La mayoría de los estudios han informado que la proteína SUCNR1 consta de 330 aminoácidos , aunque algunos estudios han detectado un producto de 334 aminoácidos de este gen. [13]

Las células expuestas a una condición potencialmente dañina para los tejidos (p. ej., inflamación severa , niveles bajos de energía debido a una actividad física excesiva, [14] o isquemia , es decir, escasez del oxígeno necesario para el metabolismo celular [7] ) desarrollan niveles crecientes de succinato en su matriz mitocondrial . El exceso de succinato mitocondrial fluye hacia el citoplasma de las células, la matriz extracelular adyacente y el sistema circulatorio . Además, el succinato en los alimentos, así como el liberado por ciertos microorganismos y helmintos (es decir, gusanos parásitos) en el tracto gastrointestinal , se absorben en las paredes del intestino delgado y grueso . [9] [15] El succinato liberado por las células funciona como una molécula de señalización para estimular diversas funciones en las células cercanas o, después de ingresar a la circulación, lejos de las células de origen, mientras que el succinato intestinal puede estimular las células en las paredes de los intestinos. Las acciones estimulantes del succinato a menudo implican la activación del SUCNR1 en las células. [6] [8] Sin embargo, el succinato también puede alterar las funciones celulares al succinilar (es decir, unirse covalentemente como un grupo succinilo a) residuos de aminoácidos de lisina en varias proteínas, al estabilizar el factor de transcripción HIF1A , al estimular la producción de especies reactivas de oxígeno o al alterar la expresión de varios genes (ver Funciones biológicas del succinato ). En consecuencia, los estudios que implican a SUCNR1 en las acciones del succinato deberían mostrar que sus acciones se suprimen al reducir la expresión de SUCNR1, al bloquear la unión de succinato a SUCNR1 o al inhibir la actividad de SUCNR1. [9] [16]

La investigación realizada hasta la fecha sobre la función de SUCNR1 ha sido principalmente estudios preclínicos en animales. Estos estudios han demostrado que la activación de SUCNR1 por succinato produce una amplia gama de efectos beneficiosos o perjudiciales sobre: ​​la descomposición de los triglicéridos del tejido graso ; obesidad ; niveles de ácidos grasos en el hígado; ciertas enfermedades hepáticas de ácidos grasos; niveles de glucosa en sangre; diabetes; y ciertas enfermedades cardíacas, renales, oculares, vasculares e inflamatorias; y ciertos cánceres. En consecuencia, el uso de métodos que estimulan o inhiben SUCNR1 para tratar estas enfermedades corre el riesgo de producir efectos secundarios muy indeseables. Se necesitan estudios para definir mejor los efectos beneficiosos frente a los perjudiciales de estos tratamientos en ratones y llevar los estudios a humanos para determinar si el bloqueo o la promoción de las acciones de SUCNR1 se puede utilizar como una estrategia de tratamiento segura. [15] [17] [18]

Células y tejidos que expresan SUCNR1

SUCNR1 se expresa en humanos: [19] a) células estrelladas hepáticas (es decir, pericitos encontrados en el espacio perisinusoidal del hígado ); [20] [21] [22] b) neutrófilos , [23] macrófagos , monocitos sanguíneos , [16] células dendríticas derivadas de monocitos , [24] [25] [26] células progenitoras CD34 + (es decir, células madre hematopoyéticas de la médula ósea utilizadas terapéuticamente para restaurar la hematopoyesis [27] ), plaquetas sanguíneas , [16] megacariocitos (es decir, células productoras de plaquetas ), eritroblastos (es decir, precursores de glóbulos rojos ) y la línea celular de eritroleucemia , TF-1 ; [28] c) adipocitos (es decir, células grasas); [29] d) células endoteliales en las venas y arterias de la placenta [30] y el cordón umbilical ; [31] e) células endoteliales de la vena umbilical humana ; [30] f) células epiteliales , fibroblastos y ciertas células en la lámina propia del intestino delgado y grueso ; [32] g) mastocitos ; [16] h) células HK-2 (una línea celular no cancerosa epitelial del túbulo proximal del riñón); [33] i) líneas celulares de cáncer de pulmón A549 , próstata PC3 y colin HT-29 ; [13] [14] [34] [35] j) un subconjunto (10%) de células quimiosensoriales solitarias nasales ; [36] y k) células en la retina , particularmente células del epitelio pigmentario de la retina . [37]

Activadores e inhibidores de SUCNR1

El succinato parece ser el agente principal que activa completamente el SUCNR1 humano. [21] Ninguno de los 800 compuestos y 200 ácidos carboxílicos probados activaron completamente el SUCNR1 excepto a) oxaloacetato , malato , α-cetoglutarato [38] [19] (el α-cetoglutarato también activa el receptor GPR OXGR1 [39] ) y metilmalonato , pero fueron de 5 a 10 veces menos potentes que el succinato al hacerlo [13] y b) dos compuestos/químicos, el ácido cis-epoxisuccínico y el ácido cis-1,2-ciclopropanodicarboxílico, que fueron respectivamente similares y de 10 a 20 veces más potentes que el succinato para activar el SUCNR1. [40] Se ha descubierto que los agentes que inhiben la activación de SUCNCR1 incluyen NF-56-EJ40, [41] 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, [22] y tres compuestos identificados como 2c, 4c y 5g. [26] Se ha informado que la 4'-O-metilbavacadona, un ingrediente activo del remedio herbal chino fructus psoraleae, inhibe la unión del succinato a SUCNR1. [42] [43]

Funciones reguladas por SUCNR1

Lipólisis y obesidad

El succinato inhibió los tejidos grasos aislados de ratones de la hidrólisis metabólica inducida por isoproterenol de sus triglicéridos en ácidos grasos libres y glicerol , es decir, inhibió la lipólisis inducida por estímulos . Sin embargo, el succinato no inhibió eficazmente la lipólisis estimulada por isoproterenol en los tejidos grasos de ratones que carecían de SUCNR1 debido a la eliminación de sus genes Sucnr1 . Por lo tanto, esta acción antilipólisis se debió al menos en parte a la activación de SUCNR1 por parte del succinato. En estudios relacionados, los ratones con eliminación del gen Sucnr1 alimentados con una dieta alta en grasas durante 20 semanas tuvieron un contenido de grasa corporal significativamente mayor que los ratones de tipo salvaje (es decir, ratones que expresaban niveles normales de SUCNR1) alimentados con esta dieta. [44] Estas diferencias no ocurrieron o fueron mínimas en los ratones alimentados con una dieta estándar. Además, el peso corporal total de los ratones knock out del gen Sucnr1 que siguieron una dieta rica en grasas durante 4 a 12 semanas fue mayor que el de los ratones de tipo salvaje que siguieron esta dieta, pero a las 16 semanas fue similar al de los ratones de tipo salvaje que siguieron una dieta estándar. Por lo tanto, SUCNR1 inhibió una característica de la obesidad inducida por una dieta rica en grasas, la acumulación de grasa corporal excesiva, pero solo tuvo efectos a corto plazo en otra de sus características, el desarrollo de un peso corporal total excesivo. [15] [44] Se necesitan más estudios en modelos animales y tejidos grasos humanos para comprender más plenamente el papel de SUCNR1 y su relevancia para la lipólisis y la obesidad humanas. [29]

Metabolismo de la glucosa y diabetes

Además de evidenciar mayores niveles de lipólisis (ver sección anterior), los ratones knock out del gen Sucnr1 tuvieron mayores niveles de glucosa plasmática , tolerancia a la glucosa deteriorada (es decir, disminuciones anormalmente lentas en los niveles de glucosa en sangre en respuesta a un desafío de glucosa) y mayores tasas de actividad metabólica en reposo . [15] Algunos de estos síntomas son características de la prediabetes humana . Un estudio de 1152 diabéticos tipo 2 versus 1152 individuos sanos realizado en China informó que tres polimorfismos de un solo nucleótido (es decir, SNP) en sus genes SUCNR1 ( a saber, rs73168929, rs1557213 y rs17151584) fueron significativamente más comunes en los individuos diabéticos. [45] (Un SNP es una variación en un nucleótido específicamente identificado de un gen; la variación puede alterar la producción, estructura y/o función de la proteína dirigida a ser producida por el gen y a menudo se identifica como asociada con, y una causa potencial de, una(s) enfermedad(es) específica(s). [46] La diabetes gestacional es un aumento persistente en los niveles de azúcar en sangre reconocido por primera vez durante el embarazo de una mujer y que se revierte después de este embarazo, pero durante los siguientes 3 a 6 años asociado con un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. [47] Un estudio de pacientes con diabetes gestacional informó que sus tejidos placentarios tenían niveles significativamente más altos de succinato y SUCNR1 que las placentas de mujeres no diabéticas. El estudio también informó que las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) cultivadas en medios con altos niveles de glucosa (es decir, 20 mmol/l) expresaron niveles significativamente más altos de SUCNR1 que las células cultivadas en niveles de glucosa más bajos (5,5 mmol/l); que el succinato estimuló a las HUVEC cultivadas a proliferar, migrar y curar heridas en ensayos de estas funciones; y que las HUVEC a las que se les había inhibido el gen Sucnr1 mostraron respuestas significativamente reducidas de proliferación y migración al succinato. [30] En general, estos hallazgos sugieren que: a) SUCNR1 modula el metabolismo de la glucosa, los niveles de glucosa y la resistencia a la insulina para causar una condición similar a la prediabetes en ratones; [15] [24] b) ciertas variantes de SNP en el gen SUCNR1 están asociadas con y pueden contribuir al desarrollo de la diabetes tipo 2 en humanos; [46] c) los altos niveles de glucosa estimulan a las HUVEC a aumentar sus niveles de SUCNR1; d)La activación inducida por succinato del SUCNR1 en HUVEC estimula su proliferación y motilidad; e) los aumentos en los niveles de succinato placentario y SUCRN1 están estrechamente asociados con la diabetes gestacional; [30] y f) el SUCNR1 en la placenta humana puede ser un objetivo para el tratamiento de la proliferación excesiva de células endoteliales placentarias. [30]

Enfermedades del hígado

La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (es decir, MASLD), anteriormente denominada enfermedad del hígado graso no alcohólico (es decir, NAFLD), [48] es la acumulación excesiva de grasa en el hígado resultante de trastornos metabólicos como diabetes, síndrome metabólico , obesidad e hiperlipidemia , pero no del consumo excesivo de alcohol. [19] La esteatohepatitis no alcohólica (es decir, NASH), ahora denominada enfermedad hepática esteatósica (es decir, SLD), es una etapa de MASLD que tiene niveles más altos de inflamación hepática y puede progresar a fibrosis avanzada, cirrosis , insuficiencia hepática, [49] y cáncer de hígado. [50] Los estudios en modelos de ratón de MASLD que progresa a fibrosis hepática han informado que: a) los niveles de succinato (así como de 3-hidroxibutirato y malato) fueron más altos en los hígados de ratones con una dieta alta en grasas que en ratones con una dieta normal; b) los niveles de SUCNR1 en las células estrelladas hepáticas del hígado fueron mucho mayores en ratones con una dieta alta en grasas que en ratones con una dieta normal; [19] [51] c) se informaron resultados contrastantes en estudios que encontraron que los ratones con el gen Sucnr1 inhibido alimentados con una dieta deficiente en metionina y colina que induce MASLD tenían niveles más bajos de esteatosis (es decir, acumulación de grasa) y fibrosis en sus hígados que los ratones de tipo salvaje [52] pero otros estudios que encontraron que los ratones con el gen Sucnr1 inhibido alimentados con una dieta alta en grasas y deficiente en colina que induce MASLD desarrollaron niveles más altos de esteatosis e inflamación junto con niveles más bajos de fibrosis y glucógeno en sus hígados que los ratones de tipo salvaje [53] (Estos resultados diferentes pueden reflejar diferencias en las composiciones de la dieta, duraciones y/o etapas de las enfermedades examinadas. [53] ); d) el succinato estimuló aumentos en la expresión de SUCNR1 en células satélite hepáticas cultivadas que se aislaron de los hígados de ratas o humanos; [53] e) los análisis de los hígados MASLD de los pacientes mostraron que los niveles de fibrosis de sus hígados aumentaron con los niveles de SUCNR1 de sus hígados. [19] [51] y f) los niveles sanguíneos circulantes de succinato fueron más altos en 86 pacientes con índices de hígado graso más altos que en 5 individuos sanos (este índice es una puntuación compuesta basada en la circunferencia de la cintura de un individuo, la tasa metabólica basal , los triglicéridos en sangre y la presión arterial).nivel de gamma-glutamil transferasa en sangre ). [53] Se necesitan estudios más detallados para aclarar el papel de SUCNR1 en la progresión de MASLD a una enfermedad hepática más grave en ratones y humanos. Los estudios sugieren que el índice de hígado graso puede ser un indicador no invasivo útil de MASLD en humanos. [19] [21] [22] [53]

Enfermedades del corazón

Los ratones tratados con succinato intravenoso durante 5 días consecutivos desarrollaron hipertrofia ventricular , definida por aumentos en el tamaño de sus células musculares cardíacas. Estos aumentos no ocurrieron en ratones con el gen knock out SUCNR1 . Además, 8 pacientes diagnosticados con infarto agudo de miocardio y/o enfermedad coronaria crónica tenían niveles séricos de succinato fácilmente detectables, mientras que 6 individuos sanos tenían niveles séricos de succinato indetectables. [54] Estos estudios sugieren que la activación inducida por succinato de SUCNR1 juega un papel clave en la hipertrofia patológica de cardiomiocitos en ratones y respaldan los estudios para determinar si lo hace en humanos. [19] [54]

Las personas mayores, incluso si por lo demás están sanas, pueden desarrollar fibrosis cardíaca lo suficientemente grave como para promover el desarrollo de una forma de insuficiencia cardíaca denominada insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada , es decir, ICFEp. La ICFEp se caracteriza por disfunción diastólica (es decir, relajación deficiente del ventrículo izquierdo del corazón) con contracción sistólica normal . [55]

Enfermedades renales

SUCNR1 se expresa en varios tipos de células en los riñones de ratones, incluidas las células en el epitelio de los túbulos renales , las células endoteliales en el glomérulo y la mácula densa (es decir, áreas de células muy compactas en la rama ascendente del asa de Henle ). [19] [21] [56] Los estudios han demostrado que, en comparación con los ratones machos que bebieron agua normal, los ratones machos que bebieron agua que contenía succinato de sodio al 4% durante 12 semanas desarrollaron niveles muy aumentados de succinato en suero, orina y riñón; cantidades reducidas de producción de orina sin cambios en la ingesta de agua; y cambios patológicos en sus riñones, por ejemplo, desprendimiento de sus células epiteliales del borde en cepillo del túbulo proximal , dilatación y formación de cilindros urinarios en sus túbulos renales , degeneración vacuolar (es decir, formación de vacuolas no lívidas en el citoplasma ) de sus células tubulares renales y aumentos en el número de células renales que mueren debido a la apoptosis . El succinato también provocó apoptosis en células renales humanas de tipo 2 cultivadas, pero su acción inductora de apoptosis se redujo considerablemente en las células renales humanas de tipo 2 cuyo gen Sucnr1 había sido inhibido. Estos hallazgos, si bien requieren estudios adicionales, incluidos algunos en ratones hembra, sugieren que el succinato daña los tejidos renales en ratones hembra y células renales humanas de tipo 2 cultivadas. Esta lesión implica la activación de SUCNR1 en células renales humanas cultivadas. [33]

Degeneración macular relacionada con la edad

La degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) es una enfermedad de la mácula (es decir, el área pigmentada en el centro de la retina ) que causa pérdidas progresivamente crecientes en la visión central mientras que la visión periférica permanece relativamente intacta (ver visión central versus visión periférica ). Por definición, el diagnóstico de DMRE se restringe a personas mayores de 55 años. La DMRE se divide en dos formas, la DMRE seca caracterizada por el desarrollo de numerosas drusas grandes (es decir, depósitos ricos en lípidos que se encuentran debajo del epitelio pigmentario de la retina ) y la DMRE húmeda caracterizada por el crecimiento excesivo de vasos sanguíneos (es decir, neovascularización ) debajo de la mácula y la fuga de estos vasos de sangre y líquido hacia la retina central. [57] Por lo general, la DMRE comienza como DMRE seca, pero en diferentes momentos a partir de entonces puede ser seguida por neovascularizaciones en y alrededor de la mácula, es decir, por su progresión a DMRE húmeda. [58] Estudios en ratones mostraron que la expresión de SUCNR1 en el epitelio pigmentario de la retina disminuyó progresivamente con la edad y que los ratones knock out del gen Sucnr1 tenían signos de daño subretinal prematuro similar al de la DMAE seca, por ejemplo, la acumulación de lipoproteínas de baja densidad oxidadas , engrosamiento anormal de la membrana de Bruch y aumento de la microglia subretinal . Estos hallazgos sugieren que las deficiencias en SUCNR1 son un posible factor contribuyente a la patogénesis de la DMAE seca en ratones. [59] Un estudio de 5 pacientes con DMAE húmeda mostró que tenían niveles significativamente más altos de succinato en el humor acuoso de sus ojos que 5 pacientes que no tenían DMAE. Los altos niveles de succinato en la DMAE húmeda pueden haber actuado para promover el desarrollo de las neovascularizaciones (ver sección Neovascularización) que subyacen a la progresión de la DMAE seca a húmeda. [58] Finalmente, un análisis genético de 925 individuos con DMAE seca avanzada y 1199 individuos sin DMAE reveló que había un mayor riesgo de desarrollar DMAE seca avanzada en individuos que tenían variantes de polimorfismo de un solo nucleótido (es decir, rs13315275) en su gen SUCNR1 . [59] En general, estos estudios sugieren que SUCNR1 actúa para prevenir o retardar el desarrollo de DMAE seca en ratones y humanos, pero puede promover la progresión de DMAE seca a húmeda en humanos. [19] [59]Se necesitan más estudios que comparen los niveles de succinato del humor acuoso en individuos con DMAE húmeda y sin DMAE y que agreguen estudios que comparen los niveles de succinato del humor acuoso de DMAE húmeda a seca para probar más a fondo la hipótesis de que el succinato promueve la progresión de DMAE seca a húmeda. [59]

Neovascularización

Retinopatía del prematuro

La retinopatía del prematuro (ROP) es una de las principales causas de discapacidad visual y ceguera en los bebés prematuros que recibieron oxigenoterapia para combatir sus presuntos niveles bajos de oxígeno en la retina . [60] Los estudios en animales sugieren que los niveles bajos de oxígeno en la retina aumentan la producción de succinato en el ojo; los niveles altos de succinato activan el SUCNR1 retiniano, que a su vez estimula la neovascularización. En la ROP, esta neovascularización retiniana es excesiva, ingresa al humor acuoso al penetrar a través de la membrana vítrea que separa el humor acuoso de la retina y causa tracción en la retina, sangrado y discapacidad visual, incluida la ceguera. [61] El SUCNR1 se expresa en las células del epitelio pigmentario de la retina en humanos [37] y en las células ganglionares en ratas. [62] En un modelo de retinopatía del prematuro inducida por hipoxia , las crías de rata que recibieron oxigenoterapia desarrollaron retinas poco vascularizadas. El tratamiento con succinato de estas ratas promovió la neovascularización en sus retinas poco vascularizadas, pero fue significativamente menos eficaz en este sentido en ratas con el gen Susnr1 inactivado. [62] [63] Por lo tanto, la activación inducida por succinato de SUCNR1 parece ser una vía de señalización que en la ROP estimula la formación excesiva de nuevos vasos sanguíneos y, por lo tanto, conduce a defectos visuales. [21] La inhibición de la activación de SUCNR1 puede resultar útil para el tratamiento de bebés con neovascularización retiniana excesiva debido a la ROP. [62]

Retinopatía diabética

La retinopatía diabética se debe al menos en parte a los bajos niveles de oxígeno en la retina. [64] En un modelo de retinopatía diabética inducida por estreptozotocina , las ratas desarrollaron altos niveles de glucosa en sangre, mayores niveles de succinato en sus retinas, neovascularización retiniana, mayor permeabilidad de sus vasos sanguíneos retinianos y engrosamiento de sus membranas basales capilares . Estos efectos se redujeron significativamente en ratones tratados con estreptozotocina cuyos niveles de SUCNRI en los ojos se redujeron mediante la inyección intraocular de virus lenticular que contenía shRNA dirigido contra su gen Sucnr1 (ver Administración de shRNA ). [65] Un estudio de crías de rata que utilizó la privación de oxígeno como modelo de retinopatía diabética también encontró que la inyección intraocular de shRNA dirigido contra el gen Sucnrn1 suprimió su desarrollo de retinopatía diabética. [61] Estudios en humanos sobre el papel del eje succinato-SUCNR1 en la retinopatía diabética podrían conducir a la identificación de nuevas estrategias terapéuticas, es decir, la inhibición de la activación de SUCNR1, para tratar este trastorno. [61] [66]

Oclusiones vasculares

En un modelo de isquemia muscular debido a un flujo sanguíneo reducido, a los ratones se les ligó y resecó parcialmente la arteria femoral de la extremidad posterior derecha. Después de este procedimiento, se les inyectó diariamente succinato o la solución tampón que transportaba el succinato en el músculo cuádriceps de la pierna derecha durante 15 días. En comparación con los ratones tratados con tampón, los ratones tratados con succinato tenían niveles significativamente más altos de SUCNR1 en los músculos de su pierna afectada, un mejor flujo sanguíneo a la pierna afectada y una mejor recuperación de la función en su pierna afectada. Por lo tanto, las inyecciones de succinato promovieron la neovascularización y, por lo tanto, la recuperación de la función en las extremidades dañadas por isquemia de los ratones. [67] En un modelo de Rice-Vannucci de hipoxia-isquemia de la corteza cerebral [68] de oclusión unilateral permanente de la arteria carótida común , crías de ratón de 7 días de edad fueron expuestas a un 8% de oxígeno (el nivel normal de oxígeno en el aire es ~21%) durante 90 minutos. Los ratones de tipo salvaje y con el gen Sucnr1 deficiente mostraron un aumento de tres veces en los niveles de succinato de la penumbra (es decir, el área que rodea) el tejido cerebral isquémico 90 minutos después de la exposición al 8% de oxígeno; estos niveles de succinato volvieron a los valores basales dentro de los siguientes 60 minutos. Un día después de la exposición al 8% de oxígeno, los ratones de tipo salvaje mostraron una disminución seguida dos días después por un aumento de las densidades microvasculares en las regiones penumbrales, mientras que los ratones con el gen Sucnr1 deficiente mostraron la disminución un día después pero no el aumento posterior en la vascularización penumbral. Finalmente, las inyecciones de succinato en el ventrículo cerebral de los ratones redujeron el tamaño del infarto (es decir, el tejido muerto) en más del 50%, como se determinó 3 días después de su exposición a niveles bajos de oxígeno; el tamaño del infarto no se redujo en los ratones con el gen Sucnr1 deficiente. Estos hallazgos indican que el eje succinato-SUCNR1 promueve la neovascularización y, por lo tanto, reduce el tamaño del infarto después de la oclusión de la arteria cerebral vascular en crías de ratón [13] [69] [16] y sugieren la posibilidad terapéutica de que la estimulación de SUCNR1 pueda reducir la gravedad de las enfermedades de oclusión vascular, como los accidentes cerebrovasculares en humanos. [13] [69]

Cáncer

La transición epitelial-mesenquimal (EMT) es la transformación de células epiteliales estacionarias en células mesenquimales móviles . Las células experimentan EMT principalmente cuando necesitan ser móviles, como durante su desarrollo embrionario o condiciones estresantes como la cicatrización de heridas y la necesidad de reparar un tejido dañado. [70] Sin embargo, estudios recientes indican que las células en cánceres epiteliales localizados pueden transformarse de manera similar en células similares a las mesenquimales y, por lo tanto, alcanzar la capacidad de migrar, invadir tejidos adyacentes y hacer metástasis . [71] Esta transformación promaligna puede deberse, al menos en algunos casos, a la activación de SUCNR1 por succinato. [70] A) Las células epitelioides de carcinoma pulmonar de Lewis cultivadas en ratones y cuatro líneas celulares de cáncer epitelioides humanos, A549 de pulmón, PC3 de próstata, MCF-7 de mama y HT-29 de colon, secretaron altas cantidades de succinato en sus medios de cultivo, mientras que los cultivos de macrófagos no malignos aislados de la cavidad peritoneal de ratones no secretaron cantidades detectables de succinato y las células epiteliales gástricas humanas no malignas cultivadas secretaron cantidades relativamente pequeñas de succinato en sus medios de cultivo. B) El succinato estimuló la migración y la invasividad tisular de las células de carcinoma pulmonar de Lewis cultivadas, A549, PD3, MCF-7 y HT-29 en ensayos de motilidad celular e invasividad. C) Las células A549 tratadas con un ARN de horquilla corta que redujo sus niveles de SUCNR1 habían reducido significativamente las respuestas de migración al succinato. D) Las células A549 tratadas con succinato mostraron aumentos en SNAI1 , un factor de transcripción que promueve la EMT. E) La metformina (que es un inhibidor de la EMT [72] ) abolió las respuestas de migración de las células A549 al succinato. F) El succinato estimuló la migración de las células de carcinoma pulmonar de Lewis, A549, PC3 y HT-29, pero no lo hizo cuando estas células fueron pretratadas con un anticuerpo que se une y, por lo tanto, bloquea la unión del succinato a SUCNR1. G) Los ratones inyectados por vía subcutánea con células de carcinoma pulmonar de Lewis tuvieron niveles significativamente más altos de succinato sérico 16 días después de esta inyección en comparación con sus niveles de succinato sérico previos a la inyección. [15] [17] [34] H) Los niveles de succinato sérico se elevaron significativamente en pacientes con cáncer de pulmón, carcinomas de células escamosas de la cabeza y el cuello, [15] [34] [73] y el síndrome de Cowden (un síndrome asociado con tasas extremadamente altas de desarrollo de tumores benignos y malignos). [41] Y, I) los niveles séricos de succinato también están elevados en pacientes con paragangliomas hereditarios en los casos relativamente poco comunes de esta enfermedad que son causados ​​por mutaciones inactivadoras en uno de los cuatro genes que codifican las cuatro proteínas que componen el heterotetrímero de la succinato deshidrogenasa , es decir, los genes SDHD , SDHA , SDHC y SDHB ( la inactivación de cualquiera de estos genes hace que las células del paraganglioma produzcan cantidades excesivas de succinato). [17] [74] (Los niveles séricos de succinato no están elevados en todos los cánceres, por ejemplo, los pacientes con cáncer de mama no muestran elevaciones significativas de succinato sérico; [75] observe también que las células MFC-7 no expresan SUCNR1. [76] ) Estos estudios sugieren: que el succinato estimula a SUCNR1 en células A549 para que pasen de un fenotipo epitelial a uno mesenquimal y, por lo tanto, aumenten su capacidad de migrar, invadir tejidos y posiblemente hacer metástasis; que las células A549, PC3 y HT-29 también parecen mostrar transformaciones de EMT dependientes de SUCNR1 mediante un mecanismo dependiente de SUCNR1; [34] que los paragangliomas causados ​​por mutaciones inactivadoras hereditarias en uno de los cuatro genes de la succinato deshidrogenasa y posiblemente otros tipos de cánceres que sobreexpresan succinato pueden deberse, al menos en parte, a la activación de SUCNR1; [75] y que los altos niveles séricos de succinato pueden indicar la presencia de cánceres humanos y, por lo tanto, ser marcadores útiles para definir la eficacia de su tratamiento. [34]

Inflamación

Enfermedades inflamatorias del intestino

Los estudios han implicado al eje succinato-SUCNR1 en el desarrollo de enfermedades inflamatorias del intestino , es decir, enfermedad de Crohn , colitis ulcerosa , colitis infecciosa y varias otras causas de inflamación en el intestino delgado y/o grueso. [15] Los estudios en ratones informaron que las únicas células que expresan SUCNR1 en el intestino delgado y el epitelio del colon son células en penacho y que el colon tiene muchas menos células en penacho que el intestino delgado. Los ratones que bebieron agua que contenía 100 mM de succinato durante 7 días desarrollaron características intestinales de inflamación tipo 2 similares a las provocadas por infecciones intestinales por gusanos parásitos , es decir, sus intestinos delgados mostraron un mayor número de células en penacho y un mayor número y tamaño de células caliciformes . Los ratones que bebieron agua corriente y los ratones knock out del gen Sucnr1 que bebieron el agua que contenía succinato no mostraron estos cambios. [15] [77] Un segundo estudio también encontró que el agua potable que contenía succinato provocó una respuesta de inflamación intestinal tipo 2. El estudio también mostró que la infección gastrointestinal con un parásito de Trichomoniasis fue suficiente para inducir una respuesta inflamatoria de tipo 2 en el tipo salvaje pero no en ratones knock out del gen Sucnr1 . Sin embargo, el mismo experimento que examinó la respuesta al gusano redondo gastrointestinal, Nippostrongylus brasiliensis , encontró que causó respuestas inflamatorias de tipo 2 similares en ratones knock out del gen Sucnr1 y ratones de tipo salvaje. [78] En un modelo de enfermedad inflamatoria intestinal inducida por ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico (es decir, TNBS), la administración de TNBS en los rectos de ratones causó en 2 días pérdidas de peso corporal, acortamiento de la longitud del colon, daño histológico del colon (p. ej., infiltrados inflamatorios y alteraciones de la arquitectura epitelial del colon) y aumento de los niveles de SUCNR1 en el tejido del colon. La mayoría de estos hallazgos se redujeron significativamente en ratones knock out del gen SUCNR1 . [32] Estos estudios indican que los altos niveles de succinato intestinal activan SUCNR1 para producir cambios similares a la enfermedad inflamatoria intestinal en el intestino delgado de los ratones, [15] [77] que las infecciones intestinales con algunos pero no todos los patógenos producen enfermedad inflamatoria intestinal dependiente de SUCNR1, [78] y que el modelo TNBS de colitis inducida por químicos también es causado por la activación de SUCNR1 por succinato. [32]Otros estudios han informado que: a) los pacientes con enfermedad de Crohn tienen niveles plasmáticos de succinato más altos que los individuos sanos; [32] b) los pacientes con enfermedad de Crohn con enfermedad activa tienen niveles séricos de SUCNR1 más altos que los pacientes con enfermedad de Crohn con enfermedad inactiva; c) los pacientes con enfermedad de Crohn tienen niveles más altos de succinato dentro del intestino delgado y niveles más altos de SUCNR1 en las paredes de su intestino delgado que los individuos sin enfermedad de Crohn; [79] d) los pacientes con enfermedad de Crohn tienen niveles más altos de succinato en los fibroblastos (los fibroblastos producen tejido fibroso extracelular) aislados de su intestino delgado que los fibroblastos aislados del intestino delgado de pacientes sin enfermedad inflamatoria intestinal; e) los fibroblastos primarios aislados del tejido intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn tenían niveles más altos de SUCNR1 que los fibroblastos aislados de los intestinos de pacientes sin enfermedad inflamatoria intestinal; f) el succinato estimuló aumentos en los niveles de SUCNR1, dos marcadores de fibrosis (COL1a1, α-SMA), el factor profibrótico TGFβ y la citocina proinflamatoria IL1β en fibroblastos primarios aislados de pacientes sin enfermedad inflamatoria, pero fue mucho menos eficaz al hacerlo cuando se redujeron los niveles de SUCNR1 de estas células; [19] [32] y g) el SUCNR1 aumentó significativamente en los tejidos del colon de pacientes con colitis ulcerosa en comparación con pacientes sin enfermedad inflamatoria intestinal. [80] Estos hallazgos sugieren que la activación inducida por succinato de SUCNR1 puede promover el desarrollo de la enfermedad de Crohn [19] [32] y respaldan los estudios para determinar si el succinato y el SUCNR1 están involucrados de manera similar en el desarrollo de la colitis ulcerosa. [80]

Artritis autoinmune

En un modelo murino de artritis autoinmune , los ratones fueron sensibilizados a la albúmina sérica bovina (es decir, BSA) inyectándoles BSA metilada (mBSA) en dos sitios de la dermis de la espalda 14 y 21 días después de que se les inyectara mBSA en la rodilla derecha y la solución utilizada para transportar mBSA en la rodilla izquierda. Las rodillas izquierdas de los ratones a las que se les inyectó mBSA se volvieron dos veces más grandes (lo que indica un aumento de la inflamación) y tenían niveles tres veces más altos de succinato en sus líquidos sinoviales (es decir, articulares) que en sus rodillas izquierdas. Otros análisis sugirieron que los macrófagos que expresaban SUCNR1 en estas articulaciones se activaron con los niveles crecientes de succinato para provocar inflamación y, por lo tanto, hinchazón de las articulaciones. [81] Un segundo estudio que utilizó este modelo de mBSA encontró que las articulaciones de rodilla de ratones tratados con mBSA desarrollaron hiperalgesia y un alto número de neutrófilos inductores de inflamación , mientras que las articulaciones tratadas con mBSA de ratones knock out del gen SUCNR1 no desarrollaron hiperalgesia y tuvieron significativamente menos neutrófilos. [82] La artritis reumatoide es una artritis autoinmune caracterizada por artritis simétrica que típicamente afecta las pequeñas articulaciones de las manos y los pies, pero que también afecta comúnmente a artritis en articulaciones más grandes e inflamación en una amplia gama de otros tejidos como el pulmón, el tracto gastrointestinal, el corazón (p. ej., disfunción de la microvasculatura del corazón) y la cavidad oral. [83] Los pacientes con artritis reumatoide tienen altos niveles de succinato en el líquido sinovial de sus articulaciones inflamadas y un mayor número de células dendríticas que expresan SUCNR1 en las membranas sinoviales de estas articulaciones, así como en algunos ganglios linfáticos . Estos hallazgos sugieren que la activación de SUCNR1 inducida por succinato contribuye al desarrollo de al menos una forma de artritis en ratones y puede desempeñar un papel similar en la artritis reumatoide humana. Los estudios también respaldan la realización de estudios adicionales para determinar si la activación de SUCNR1 promueve la artritis reumatoide humana. [9] [15] [19]

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