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Receptor de adenosina A1


El receptor de adenosina A 1 (A1AR) [5] es un miembro del grupo de receptores acoplados a proteína G con adenosina como ligando endógeno .

Bioquímica

Los receptores A 1 están implicados en la promoción del sueño al inhibir las neuronas colinérgicas que promueven la vigilia en el prosencéfalo basal . [6] Los receptores A 1 también están presentes en el músculo liso en todo el sistema vascular. [7]

Se ha descubierto que el receptor de adenosina A 1 está omnipresente en todo el cuerpo. [ cita necesaria ]

Señalización

La activación del receptor de adenosina A 1 por un agonista provoca la unión de la proteína G i1/2/3 o G o . La unión de G i1/2/3 provoca una inhibición de la adenilato ciclasa y, por tanto, una disminución de la concentración de AMPc . Un aumento de la concentración de trifosfato de inositol / diacilglicerol es causado por una activación de la fosfolipasa C , mientras que los niveles elevados de ácido araquidónico están mediados por la lipasa DAG , que escinde la DAG para formar ácido araquidónico. Se activan varios tipos de canales de potasio , pero los canales de calcio de tipo N, P y Q están inhibidos. [8]

Efecto

Este receptor tiene una función inhibidora sobre la mayoría de los tejidos en los que reposa. En el cerebro, ralentiza la actividad metabólica mediante una combinación de acciones. En la sinapsis de la neurona , reduce la liberación de vesículas sinápticas . [ cita necesaria ]

Ligandos

Se ha descubierto que la cafeína , así como la teofilina , antagonizan los receptores A 1 y A 2A en el cerebro. [ cita necesaria ]

Agonistas

((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)-9H-purin-9-il)-tetrashidrofuran3,4-diol) [9]

PAM

Antagonistas

No selectivo
Selectivo

En el corazón

En el corazón, los receptores A 1 desempeñan funciones en la estimulación eléctrica ( cronotropía y dromotropía ), el equilibrio de líquidos, la regulación simpática local y el metabolismo. [9]

Cuando se unen a la adenosina, los receptores A 1 inhiben los impulsos generados en el tejido supraventricular ( nódulo SA , nódulo AV ) y el sistema del haz de His / Purkinje , lo que lleva a una cronotropía negativa (disminución de la frecuencia cardíaca). [9] Específicamente, la activación del receptor A 1 conduce a la inactivación de la corriente de K + rectificadora hacia adentro y a la inhibición de la corriente de Ca 2+ hacia adentro (I Ca ) y la "divertida" corriente activada por hiperpolarización (I f ) . [17] El agonismo de adenosina de los A1AR también inhibe la liberación de norepinefrina de los nervios cardíacos. [18] La norepinefrina es un cronotropo, inotropo y dromotropo positivo , a través de su agonismo de los receptores adrenérgicos β en las células marcapasos y los miocitos ventriculares. [19] [20]

En conjunto, estos mecanismos conducen a un efecto depresor del miocardio al disminuir la conducción de los impulsos eléctricos y suprimir la función de las células marcapasos , lo que resulta en una disminución de la frecuencia cardíaca . Esto convierte a la adenosina en un medicamento útil para tratar y diagnosticar taquiarritmias o frecuencia cardíaca excesivamente rápida. Este efecto sobre el receptor A 1 también explica por qué hay un breve momento de parada cardíaca cuando se administra adenosina como inyección intravenosa rápida durante la reanimación cardíaca . [ cita necesaria ] La infusión rápida provoca un efecto de aturdimiento miocárdico momentáneo.

En estados fisiológicos normales, esto sirve como mecanismo de protección. Sin embargo, en la función cardíaca alterada, como la hipoperfusión causada por hipotensión , ataque cardíaco o paro cardíaco causado por bradicardias sin perfusión , la adenosina tiene un efecto negativo sobre el funcionamiento fisiológico al prevenir los aumentos compensatorios necesarios en la frecuencia cardíaca y la presión arterial que intentan mantener la perfusión cerebral. [ cita necesaria ]

Metabólicamente, la activación de A1AR por la adenosina endógena en todo el cuerpo reduce los niveles plasmáticos de glucosa , lactato e insulina ; sin embargo, la activación de A2aR aumentó los niveles de glucosa y lactato en un grado mayor que el efecto de A1AR sobre la glucosa y el lactato. [21] Por lo tanto, la administración intravascular de adenosina aumenta la cantidad de glucosa y lactato disponible en la sangre para los miocitos cardíacos. La activación de A1AR también inhibe parcialmente la glucólisis , disminuyendo su velocidad para alinearse con el metabolismo oxidativo, lo que limita el daño postisquémico mediante la reducción de la generación de H + . [22]

En el estado de hipertrofia y remodelación del miocardio, tanto la adenosina intersticial como la expresión del receptor A1AR aumentan. Sin embargo, después de la transición a la insuficiencia cardíaca, ya no está presente la sobreexpresión de A1AR. [23] El exceso de expresión de A1AR puede inducir miocardiopatía, dilatación cardíaca e hipertrofia cardíaca. [24] La insuficiencia cardíaca puede implicar un aumento de la expresión de A1AR y una disminución de la adenosina en modelos físicos de sobrecarga cardíaca y en la disfunción inducida por el TNFα. [25] La insuficiencia cardíaca a menudo implica la secreción de péptido natriurético auricular para compensar la reducción de la perfusión renal y, por tanto, la secreción de electrolitos. La activación de A1AR también aumenta la secreción de péptido natriurético auricular de los miocitos auriculares. [26] [27]

Referencias

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