La corriente del marcapasos ( I f , o I K f , también llamada corriente divertida ) es una corriente eléctrica en el corazón que fluye a través del canal HCN o canal del marcapasos. Estos canales son partes importantes del sistema de conducción eléctrica del corazón y forman un componente del marcapasos natural .
Descrita por primera vez a finales de la década de 1970 en fibras de Purkinje y miocitos sinoauriculares , la corriente "divertida" (I f ) del marcapasos cardíaco se ha caracterizado ampliamente y se ha investigado su papel en el marcapasos cardíaco. [1] [2] [3] Entre las características inusuales que justificaron el nombre "divertido" se encuentran la permeabilidad mixta de Na + y K + , la activación por hiperpolarización y una cinética muy lenta. [1]
La corriente divertida se expresa altamente en regiones cardíacas espontáneamente activas, como el nódulo sinoauricular (SAN, la región del marcapasos natural), el nódulo auriculoventricular (AVN) y las fibras de Purkinje del tejido de conducción. La corriente curiosa es una corriente mixta de sodio y potasio que se activa tras la hiperpolarización a voltajes en el rango diastólico (normalmente de −60/−70 mV a −40 mV). Cuando, al final de un potencial de acción sinoauricular, la membrana se repolariza por debajo del umbral I f (aproximadamente −40/−50 mV), la corriente divertida se activa y suministra corriente entrante, que es responsable de iniciar la fase de despolarización diastólica (DD). ); Mediante este mecanismo, la corriente divertida controla la tasa de actividad espontánea de los miocitos sinoauriculares y, por tanto, la frecuencia cardíaca. El potencial de inversión de la corriente divertida se encuentra entre -20 y -10 mV. [4]
Otra característica inusual del If es su doble activación por voltaje y por nucleótidos cíclicos. Las moléculas de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) se unen directamente a los canales f y aumentan su probabilidad de apertura. [5] La dependencia del AMPc es una propiedad fisiológica particularmente relevante, ya que subyace a la regulación autónoma de la frecuencia cardíaca dependiente de If . La estimulación simpática eleva el nivel de moléculas de AMPc que se unen a los canales f y cambian el rango de activación de If a voltajes más positivos; este mecanismo conduce a un aumento de la corriente en los voltajes diastólicos y por tanto a un aumento de la pendiente del DD y de la aceleración de la frecuencia cardíaca.
La estimulación parasimpática (que actúa aumentando la probabilidad de apertura de los canales de potasio pero disminuye la probabilidad de apertura de los canales de calcio) disminuye la frecuencia cardíaca mediante la acción opuesta, es decir, desplazando la curva de activación IF hacia voltajes más negativos. Cuando la acetilcolina (ACh) liberada vagalmente se une a los receptores muscarínicos M2 , esto promueve la disociación de los complejos de la subunidad βγ, lo que lleva a la apertura directa del canal de K+ rectificador hacia adentro (Girk/Kir) IKACh, activado por la proteína G. [6]
Una corriente similar, denominada I h (activada por hiperpolarización), también se ha descrito en diferentes tipos de neuronas, donde tiene una variedad de funciones, incluida la contribución al control de la activación rítmica, la regulación de la excitabilidad neuronal, la transducción sensorial y la plasticidad sináptica. y más. [7]
Los determinantes moleculares de la corriente del marcapasos pertenecen al canal HCN ( canal activado por hiperpolarización de nucleótidos cíclicos ), del cual se conocen 4 isoformas (HCN1 a HCN4). Según su secuencia, los canales de HCN se clasifican como miembros de la superfamilia de canales de K + (Kv) y CNG dependientes de voltaje. [3] [8]
Debido a su relevancia para la generación de actividad marcapasos y la modulación de la frecuencia espontánea, los canales f son objetivos naturales de fármacos destinados a controlar farmacológicamente la frecuencia cardíaca. Varios agentes llamados "agentes reductores de la frecuencia cardíaca" actúan inhibiendo específicamente la función del canal F. [3] La ivabradina es el inhibidor de IF más específico y selectivo y el único miembro de esta familia que ahora se comercializa para el tratamiento farmacológico de la angina crónica estable en pacientes con ritmo sinusal normal que tienen una contraindicación o intolerancia a los betabloqueantes. Estudios recientes también han indicado que la inhibición del canal divertido se puede utilizar para reducir la incidencia de resultados de enfermedad de las arterias coronarias en un subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca ≥70 lpm. [9]
Las enfermedades cardiovasculares representan una causa importante de mortalidad en todo el mundo y recientemente se ha hecho más evidente la relevancia del componente genético en estas enfermedades. Se han informado en humanos alteraciones genéticas de los canales HCN4 (el correlato molecular de los canales f sinoauriculares) acopladas a alteraciones del ritmo. Por ejemplo, una mutación heredada de un residuo altamente conservado en el CNBD de la proteína HCN4 (S672R) se asocia con bradicardia sinusal hereditaria . [10] Los estudios in vitro indican que la mutación S672R causa un cambio hiperpolarizante de la curva de probabilidad de apertura del canal HCN4 de aproximadamente 5 mV en heterocigosis, un efecto similar al cambio hiperpolarizante causado por la estimulación parasimpática y capaz de explicar una reducción de la corriente entrante durante diástole y la resultante tasa espontánea más lenta. [ cita necesaria ]
Los marcapasos biológicos, generalmente pensados como sustratos celulares capaces de inducir actividad espontánea en tejidos silenciosos, representan una herramienta potencial para superar las limitaciones de los marcapasos electrónicos . Una de las estrategias utilizadas para generar marcapasos biológicos implica el uso de células que expresan inherentemente o están diseñadas para expresar canales divertidos. Para este fin se pueden utilizar diferentes tipos de células madre. [8]