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Quinasa 1 P70-S6

La proteína ribosomal S6 quinasa beta-1 ( S6K1 ), también conocida como p70S6 quinasa ( p70S6K , p70-S6K ), es una enzima (específicamente, una proteína quinasa ) que en humanos está codificada por el gen RPS6KB1 . [5] [6] Es una serina/treonina quinasa que actúa aguas abajo de PIP3 y la quinasa-1 dependiente de fosfoinosítido en la vía de la quinasa PI3 . [7] Como sugiere el nombre, su sustrato objetivo es la proteína ribosomal S6 . [8] La fosforilación de S6 induce la síntesis de proteínas en el ribosoma.

La fosforilación de p70S6K en la treonina 389 se ha utilizado como un sello distintivo de la activación por mTOR y se ha correlacionado con la inhibición de la autofagia en diversas situaciones. [ cita requerida ] Sin embargo, varios estudios recientes sugieren que la actividad de p70S6K juega un papel más positivo en el aumento de la autofagia. [9] [10]

Función

Este gen codifica un miembro de la familia S6K de quinasas de serina/treonina, que fosforilan varios residuos de la proteína ribosomal S6. La actividad quinasa de esta proteína conduce a un aumento en la síntesis de proteínas y la proliferación celular. La amplificación de la región de ADN que codifica este gen y la sobreexpresión de esta quinasa se observan en algunas líneas celulares de cáncer de mama. Se han descrito sitios de inicio de la traducción alternativos y se han observado variantes de empalme transcripcional alternativas, pero no se han caracterizado por completo.

mTOR

La quinasa p70S6 es un objetivo descendente de la señalización de mTOR (diana de rapamicina en mamíferos ), específicamente mTORC1 , un complejo que contiene mTOR caracterizado por la inclusión de Raptor en lugar de Rictor ( mTORC2 ). mTOR se puede activar a través de un mecanismo similar a la compuerta AND en el lisosoma , integrando señales sobre factores de crecimiento y biodisponibilidad de moléculas importantes. Por ejemplo, aminoácidos como la arginina y la leucina pueden desencadenar el reclutamiento lisosomal de mTORC1. Una vez en el lisosoma, mTOR puede ser activado por Rheb , una pequeña GTPasa residente en los lisosomas , en su estado unido a GTP . La actividad de la GTPasa Rheb es estimulada (y por lo tanto la capacidad para activar mTOR disminuye) por el complejo TSC ascendente , que es inhibido por la señalización de IGF . Por lo tanto, la compuerta AND consiste en la localización adecuada por suficiencia de aminoácidos y la activación por factores de crecimiento. Una vez que mTOR se ha localizado y activado adecuadamente, puede fosforilar objetivos posteriores como p70S6K, 4EBP y ULK1 , que son importantes para regular el equilibrio anabólico / catabólico de las proteínas .

El ejercicio físico activa la síntesis de proteínas a través de la fosforilación (activación) de p70S6K en una vía que depende de mTOR, específicamente mTORC1 . Esto se ha demostrado utilizando un inhibidor de mTOR, la rapamicina, para bloquear un aumento de la masa muscular, a pesar de los aumentos de carga (p. ej., ejercicio). Se ha demostrado que el ejercicio aumenta los niveles de IGF-1 en el músculo, induciendo así la vía de señalización IGF-1/ PI3K / Akt /p70S6K y, por lo tanto, aumentando la síntesis de proteínas necesaria para desarrollar músculo .

Importancia clínica

La inhibición de la proteína S6K1, o su ausencia, ralentiza la producción de células adiposas (grasas) al interrumpir y retrasar la "etapa de compromiso" inicial de su formación. El estudio podría tener implicaciones para el tratamiento de la obesidad. [11]

En algunas líneas celulares de cáncer de mama se observa la amplificación de la región de ADN que codifica este gen y la sobreexpresión de esta quinasa .

Otra vía en la que se ha propuesto la participación de la P70 es en el alargamiento y crecimiento muscular. La P70 se fosforila mediante estiramiento pasivo en el músculo sóleo . Esta puede ser una de las muchas proteínas quinasas implicadas en el desarrollo muscular. [12]

En su estado inactivo, S6K1 se une a eIF3 y se separa tras la fosforilación por mTOR / Raptor . La S6K1 libre puede entonces fosforilar varios de sus objetivos, incluido eIF4B . [13]

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa P70-S6 1 interactúa con:

Véase también

Referencias

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