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Proteína de la esclerosis tuberosa

Las proteínas 1 y 2 de la esclerosis tuberosa , también conocidas como TSC1 (hamartina) y TSC2 (tuberina), forman un complejo proteico. Los dos genes que las codifican son TSC1 y TSC2 . El complejo se conoce como supresor tumoral. Las mutaciones en estos genes pueden causar el complejo de esclerosis tuberosa . Dependiendo del grado de la enfermedad, pueden presentarse discapacidad intelectual , epilepsia y tumores en la piel, retina, corazón, riñón y sistema nervioso central.

Funciones fisiológicas

El complejo TSC1/TSC2 integra señales ambientales como el estrés y el estado energético en levaduras y el estrés, el estado energético y los factores de crecimiento en mamíferos en la señalización TOR . En caso de estrés ( daño del ADN , hipoxia ) o baja disponibilidad de energía, se activa y regula la síntesis de proteínas . Los factores de crecimiento conducen a una inhibición del complejo y tienen un efecto positivo en la síntesis de proteínas. Los defectos en sus genes resultan en un menor control del crecimiento celular y pueden causar esclerosis tuberosa o complejo de esclerosis tuberosa (TSC). [1] La TSC es una enfermedad genética rara que causa el crecimiento de tumores benignos en el cerebro y en otros órganos vitales. Una combinación de síntomas puede incluir convulsiones, retraso en el desarrollo, problemas de comportamiento, anomalías de la piel, enfermedad pulmonar y renal.

Regulación

Las proteínas TSC1 y TSC2 forman un complejo heterodimérico que actúa como un importante integrador de diferentes vías de señalización que controlan la señalización de mTOR, regulando especialmente la actividad de mTORC1 . [2] TSC2 contiene un dominio de proteína activadora de GTPasa (GAP) que se ha demostrado que estimula (regula a la baja) la actividad de GTPasa de la pequeña GTPasa Rheb , [3] que es, en su forma unida a GTP, un activador de mTORC1. TSC1 no tiene un dominio GAP pero actúa como estabilizador de TSC2 protegiéndolo de la degradación. [4] La actividad del complejo TSC1-TSC2 está regulada por la fosforilación de diferentes sitios Ser y Thr mediada por las siguientes vías:

Gene

El gen TSC1 se encuentra en el cromosoma 9q 34 y codifica la proteína hamartina de 130 kDa que contiene 1163 aminoácidos . El gen TSC2 se encuentra en el cromosoma 16p 13.3 y codifica la proteína tuberina de 200 kDa que contiene 1807 aminoácidos.

Estructura de la proteína

Se han identificado las siguientes funciones de la tuberina:

Referencias

  1. ^ Inoki K, Ouyang H, Zhu T, Lindvall C, Wang Y, Zhang X, Yang Q, Bennett C, Harada Y, Stankunas K, Wang CY, He X, MacDougald OA, You M, Williams BO, Guan KL (septiembre de 2006). "TSC2 integra señales de energía y Wnt a través de una fosforilación coordinada por AMPK y GSK3 para regular el crecimiento celular". Cell . 126 (5): 955–68. doi : 10.1016/j.cell.2006.06.055 . PMID  16959574. S2CID  16047397.
  2. ^ Huang J, Manning BD (febrero de 2009). "Una interacción compleja entre Akt, TSC2 y los dos complejos mTOR". Biochem. Soc. Trans . 37 (parte 1): 217–22. doi :10.1042/BST0370217. PMC 2778026. PMID  19143635 . 
  3. ^ Inoki K, Li Y, Xu T, Guan KL (agosto de 2003). "La GTPasa Rheb es un objetivo directo de la actividad de GAP de TSC2 y regula la señalización de mTOR". Genes Dev . 17 (15): 1829–34. doi :10.1101/gad.1110003. PMC 196227. PMID  12869586 . 
  4. ^ Benvenuto G, Li S, Brown SJ, Braverman R, Vass WC, Cheadle JP, Halley DJ, Sampson JR, Wienecke R, DeClue JE (diciembre de 2000). "El producto del gen de la esclerosis tuberosa-1 (TSC1), la hamartina, suprime el crecimiento celular y aumenta la expresión del producto de TSC2, la tuberina, inhibiendo su ubiquitinación". Oncogene . 19 (54): 6306–16. doi :10.1038/sj.onc.1204009. PMID  11175345. S2CID  21879707.
  5. ^ Manning BD, Tee AR, Logsdon MN, Blenis J, Cantley LC (julio de 2002). "Identificación del producto del gen supresor de tumores tuberina, complejo de esclerosis tuberosa-2, como objetivo de la vía de la fosfoinosítido 3-quinasa/akt". Mol. Cell . 10 (1): 151–62. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00568-3 . PMID  12150915.
  6. ^ Huang J, Manning BD (junio de 2008). "El complejo TSC1-TSC2: un conmutador molecular que controla el crecimiento celular". Biochem. J . 412 (2): 179–90. doi :10.1042/BJ20080281. PMC 2735030 . PMID  18466115. 
  7. ^ Inoki K, Zhu T, Guan KL (noviembre de 2003). "TSC2 media la respuesta energética celular para controlar el crecimiento y la supervivencia celular". Cell . 115 (5): 577–90. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00929-2 . PMID  14651849. S2CID  18173817.
  8. ^ DeYoung MP, Horak P, Sofer A, Sgroi D, Ellisen LW (enero de 2008). "La hipoxia regula la señalización de TSC1/2-mTOR y la supresión tumoral a través del transporte 14-3-3 mediado por REDD1". Genes Dev . 22 (2): 239–51. doi :10.1101/gad.1617608. PMC 2192757 . PMID  18198340. 
  9. ^ Roux PP, Ballif BA, Anjum R, Gygi SP, Blenis J (septiembre de 2004). "Los ésteres de forbol promotores de tumores y el Ras activado inactivan el complejo supresor de tumores de la esclerosis tuberosa a través de la quinasa p90 ribosomal S6". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 101 (37): 13489–94. Bibcode :2004PNAS..10113489R. doi : 10.1073/pnas.0405659101 . PMC 518784 . PMID  15342917. 
  10. ^ Wienecke R, König A, DeClue JE (julio de 1995). "Identificación de la tuberina, el producto de la esclerosis tuberosa-2. La tuberina posee actividad específica de Rap1GAP". J. Biol. Chem . 270 (27): 16409–14. doi : 10.1074/jbc.270.27.16409 . PMID  7608212.
  11. ^ Tsuchiya H, Orimoto K, Kobayashi K, Hino O (febrero de 1996). "Presencia de potentes dominios de activación transcripcional en el producto del gen predisponente a la esclerosis tuberosa (Tsc2) del modelo de rata Eker". Cancer Res . 56 (3): 429–33. PMID  8564946.
  12. ^ Henry KW, Yuan X, Koszewski NJ, Onda H, Kwiatkowski DJ, Noonan DJ (agosto de 1998). "El producto del gen 2 de la esclerosis tuberosa modula la transcripción mediada por miembros de la familia de receptores de hormonas esteroides". J. Biol. Chem . 273 (32): 20535–9. doi : 10.1074/jbc.273.32.20535 . PMID  9685410.

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