Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La RHEB, también conocida como homólogo de Ras enriquecido en el cerebro (RHEB), es una proteína de unión a GTP que se expresa de forma ubicua en humanos y otros mamíferos. La proteína participa en gran medida en la vía mTOR y en la regulación del ciclo celular. [5]
RHEB es un miembro recientemente descubierto de la superfamilia Ras . Al ser un pariente de Ras , la sobreexpresión de RHEB se puede observar en múltiples carcinomas humanos. [6] Por esta razón, se estudian formas de inhibir RHEB para controlar la vía mTOR como posibles tratamientos para el crecimiento incontrolable de células tumorales en varias enfermedades, especialmente en la esclerosis tuberosa . [7]
Estructura
PIB vinculado a RHEB: el PIB está en naranja, la región GTPasa está en verde y la región hipervariable en rosa.GTP unido a RHEB: GTP está en naranja, la región GTPasa está en verde y la región hipervariable en rosa.
Rheb es un monómero proteico de 21 kDa compuesto por 184 aminoácidos. [5] Los primeros 169 aminoácidos del extremo N conforman el dominio GTPasa, y los aminoácidos restantes son parte de una región hipervariable que termina en el extremo C en un motivo CAAX (C – cisteína, A – aminoácido alifático, X – aminoácido del extremo C). [8]
La RHEB se expresa mediante el gen RHEB en humanos. [9] Se han mapeado tres pseudogenes, dos en el cromosoma 10 y uno en el cromosoma 22. [5]
Función
Activación de mTORC1
RHEB es vital en la regulación del crecimiento y la progresión del ciclo celular debido a su papel en la vía de señalización de insulina/TOR/ S6K . [10] El objetivo mecanicista del complejo 1 de rapamicina ( mTORC1 ) es una serina/treonina quinasa cuya activación conduce a cascadas de fosforilación dentro de la célula que conducen al crecimiento y la proliferación celular. [11] RHEB se localiza en el lisosoma para activar mTORC1 y las proteínas Rag7 localizan mTORC1 en el lisosoma y el complejo Ragulator-Rag , lo que permite que RHEB active la proteína. [12] RHEB actúa como un activador de mTORC1 en su forma unida a GTP, por lo tanto, RHEB unido a GTP activa el crecimiento y la proliferación celular dentro de la célula.
Funciones independientes de mTORC1
RHEB puede servir como regulador para otras proteínas independientes de mTORC1. Por ejemplo, RHEB es un activador para la síntesis de nucleótidos al unirse a la carbamoil-fosfato sintetasa 2, aspartato transcarbamilasa y dihidroorotasa ( CAD ), una enzima necesaria para la síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina . [13] Un aumento de la reserva de nucleótidos dentro de la célula puede conducir a una mayor proliferación celular. mTORC1 también es un regulador de CAD, por lo que tanto RHEB como mTORC1 están involucrados en el control del nivel de nucleótidos dentro de la célula. [13] También se ha descubierto que la proteína quinasa activada por adenosina-monofosfato 5' (AMPK) es un efector de RHEB. [14] AMPK es una proteína quinasa que inicia una cascada de fosforilación que conduce a la autofagia. En estudios con ratas, RHEB activa AMPK. [14] También se ha descubierto que RHEB interactúa con efectores que se encuentran en la parte anterior de la vía mTOR. La fosfolipasa D1 (PLD1) se encuentra en la parte anterior de la vía mTOR y actúa como un efector positivo para mTORC1. [15]
Otras funciones
La RHEB puede estar implicada en la plasticidad neuronal. Esta función es novedosa y no suele asociarse con las proteínas Ras. La deficiencia de RHEB en el prosencéfalo de embriones de ratones se asocia con una disminución de la mielinización debido a una disminución de los oligodendrocitos maduros . [8]
En estudios realizados en ratones knock out de RHEB, se demostró mediante tinción con hematoxilina-eosina que el desarrollo del corazón está muy afectado. Los miocitos cardíacos no crecen lo suficiente, lo que indica que se requiere la función mTOR de RHEB. Esto sugirió que RHEB y la activación de la vía mTOR son una necesidad para el desarrollo cardíaco adecuado en embriones de ratones. [16]
El interruptor RHEB II (azul) tiene una estructura alfa-helicoidal menos en comparación con el interruptor RAS II.
Diferencias con la superfamilia Ras
La RHEB funciona de manera diferente en comparación con otras proteínas de la superfamilia Ras. [8] De manera similar a las de la superfamilia Ras, la proteína tiene actividad GTPasa y se desplaza entre una forma unida a GDP y una forma unida a GTP, y se requiere la farnesilación de la proteína para esta actividad. Sin embargo, a diferencia de las de la superfamilia Ras, el cambio conformacional cuando se desplaza entre formas solo afecta al switch I, mientras que el switch II permanece relativamente estable, debido a la diferencia en la estructura secundaria. El switch II de Ras forma una estructura α-helicoidal larga entre desplazamientos, mientras que el switch II de RHEB adopta una conformación más atípica que permite funciones novedosas. [17] Tal conformación causa una tasa intrínseca reducida de hidrólisis de GTP en comparación con RAS debido a que el Asp65 catalítico en la región del switch II de RHEB está bloqueado del sitio activo. [11]
Regulación
La actividad de hidrólisis de GTP de RHEB es intrínsecamente lenta y la forma unida a GTP es más común, por lo que es más probable que RHEB esté activo dentro de la célula que inactivo. [11] Su actividad está fuertemente regulada dentro de la célula por proteínas supresoras de tumores que forman el complejo TSC. Específicamente, la subunidad TSC2 , la tuberina del complejo, interactúa con RHEB e inhibe a esta proteína para regularla. La tuberina estimula a RHEB para hidrolizar GTP, inactivándola así. [18]
Esclerosis tuberosa
La esclerosis tuberosa es una enfermedad autosómica dominante en la que los genes necesarios para expresar las proteínas supresoras de tumores que forman el complejo TSC están mutados o ausentes, por lo que el complejo TSC no puede funcionar correctamente. [19] Esto podría conducir a la desregulación de muchas proteínas de señalización y efectores dentro de la célula, incluida la RHEB. La actividad no regulada de la RHEB puede conducir a un crecimiento celular incontrolable y a una división celular que, en última instancia, podría conducir a la formación de tumores. [8]
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