Quinasa-1 dependiente de fosfoinosítido

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

En el campo de la bioquímica , PDPK1 se refiere a la proteína quinasa-1 dependiente de 3-fosfoinosítido , una enzima que está codificada por el gen PDPK1 en humanos. ^[5] Está implicada en el desarrollo y progresión de los melanomas . ^[6]

Función

La PDPK1 es una quinasa maestra , que es crucial para la activación de AKT /PKB y muchas otras quinasas AGC, incluidas PKC , S6K y SGK . Una función importante de la PDPK1 es la de las vías de señalización activadas por varios factores de crecimiento y hormonas, incluida la señalización de la insulina .

Los ratones que carecen de PDPK1 mueren durante el desarrollo embrionario temprano, lo que indica que esta enzima es fundamental para transmitir las señales que promueven el crecimiento necesarias para el desarrollo normal de los mamíferos.

Los ratones deficientes en PDPK1 presentan una disminución de aproximadamente el 40 % de la masa corporal, una leve intolerancia a la glucosa y son resistentes al cáncer provocado por la hiperactivación de la vía PI3K (PTEN+/-). ^{[7] [8]}

La PDK1 vegetal desempeña un papel importante en la regulación del transporte de auxina mediado por PIN y, por lo tanto, está involucrada en varios procesos de desarrollo, como el desarrollo embrionario, la formación de raíces laterales, el patrón de la vasculatura, la formación del gancho apical, el gravitropismo y el fototropismo. ^[9]

Etimología

PDPK1 significa 3 - fosfoinosítido - dependiente proteína quinasa 1. PDPK1 funciona aguas abajo de PI3K a través de la interacción de PDPK1 con fosfolípidos de membrana, incluyendo fosfatidilinositoles , fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato y fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato . PI3K regula indirectamente PDPK1 al fosforilar fosfatidilinositoles que a su vez generan fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato y fosfatidilinositol (3,4,5) -trisfosfato . Sin embargo, se cree que PDPK1 es constitutivamente activa y no siempre requiere fosfatidilinositoles para sus actividades.

Los fosfatidilinositoles solo son necesarios para la activación en la membrana de algunos sustratos, incluido AKT . Sin embargo, PDPK1 no requiere la unión de lípidos a la membrana para la fosforilación eficiente de la mayoría de sus sustratos en el citosol (no en la membrana celular).

Estructura

La estructura de PDPK1 se puede dividir en dos dominios: el dominio quinasa o catalítico y el dominio PH . El dominio PH funciona principalmente en la interacción de PDPK1 con fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato y fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato, lo que es importante en la localización y activación de algunos de los sustratos de PDPK1 asociados a la membrana, incluido AKT .

El dominio de la quinasa tiene tres sitios de unión de ligando : el sitio de unión del sustrato, el sitio de unión del ATP y el sitio de acoplamiento (también conocido como bolsillo PIF). Varios sustratos de PDPK1, incluidos S6K y la proteína quinasa C , requieren la unión en este sitio de acoplamiento. Se ha demostrado que los activadores alostéricos de moléculas pequeñas de PDPK1 inhiben selectivamente la activación de sustratos que requieren la interacción del sitio de acoplamiento. Estos compuestos no se unen al sitio activo y permiten que PDPK1 active otros sustratos que no requieren la interacción del sitio de acoplamiento. PDPK1 es constitutivamente activa y, en la actualidad, no se conocen proteínas inhibidoras para PDPK1.

Se cree que la activación del principal efector de PDPK1, AKT, requiere una orientación adecuada de los dominios quinasa y PH de PDPK1 y AKT en la membrana.

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa-1 dependiente de fosfoinosítido interactúa con:

• AKT1 , ^{[10] [11]}
• PKN2 , ^{[12] [13]}
• PRKACA , ^[14]
• PRKCD , ^[12]
• PRKCI , ^[13]
• Proteína quinasa Mζ , ^{[12] [13] [15] [16]}
• Proteína quinasa N1 , ^[13]
• SGK , ^{[15] [17]}
• SLC9A3R2 , ^[17] y
• Jehová ^[18]

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000140992 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024122 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. "Entrez Gen: PDPK1".
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• 3-fosfoinosítido-dependiente+proteína+quinasa en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezados de temas médicos (MeSH)