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Jehová

La proteína 14-3-3 eta, también conocida como 14-3-3η, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen YWHAH .

Función

Este producto génico pertenece a la familia de proteínas 14-3-3 , que normalmente son intracelulares por naturaleza y ayudan a mediar la transducción de señales uniéndose a proteínas que contienen fosfoserina . Esta familia de proteínas altamente conservada se encuentra tanto en plantas como en mamíferos, y esta proteína es 99% idéntica a los ortólogos de ratón, rata y bovino . Este gen contiene una secuencia repetida de 7 pb en su UTR 5' , y los cambios en el número de esta repetición se han asociado con la esquizofrenia de aparición temprana . [5]

Interacciones proteína-proteína

Se ha demostrado que YWHAH interactúa con:

Externalización

El 14-3-3n se encuentra normalmente en el interior de la célula. Se han descrito dos mecanismos principales que dan lugar a la liberación de 14-3-3η en el entorno extracelular:

  1. proceso mediado por exosomas; [17] y
  2. necroptosis; [18]

Las proteínas 14-3-3 son componentes de pequeñas vesículas extracelulares que secretan la mayoría de las células, si no todas. La estimulación de los macrófagos por el factor de necrosis tumoral alfa, pero no la IL-6, promueve la secreción de 14-3-3η en el espacio extracelular a través de un mecanismo necroptótico dependiente del TNF alfa.

Papel en la artritis reumatoide

Una revisión sistemática de la literatura de 2021 publicada por autores de University Hospitals of Morecambe Bay NHS Foundation Trust en el Reino Unido concluye lo siguiente sobre el biomarcador 14-3-3n:

  1. evidencia adecuada para ayudar a evaluar la veracidad del diagnóstico y la gravedad de la artritis reumatoide (AR) temprana;
  2. se puede combinar con marcadores existentes de gravedad y proporcionar posibles formas de estratificar a los pacientes en grupos de tratamiento más eficaces; y
  3. Una nueva incorporación bienvenida al diagnóstico, tratamiento y estrategia de los reumatólogos en la AR. [19]

Papel del 14-3-3η extracelular

Se ha informado que la estimulación exógena 14-3-3η estimula varios tipos de células, incluidos macrófagos, monocitos y sinoviocitos similares a fibroblastos, activando cascadas de señalización celular clave que incluyen:

  1. Vía de señalización JAK-STAT
  2. Vía PI3K/AKT/mTOR
  3. Vía MAPK/ERK
  4. Vía JNK/AP-1
  5. FOXO3 - SNAI1

Se ha informado que la estimulación de las células por el 14-3-3η extracelular aumenta factores clave relevantes para la fisiopatología de la artritis reumatoide, entre ellos:

  1. Factor de necrosis tumoral alfa
  2. Interleucina 6
  3. CCL2 /MCP-1
  4. Metaloproteinasas de matriz (MMP)
  5. RANGO

La estimulación exógena de los sinoviocitos humanos similares a fibroblastos, de manera dependiente de la dosis, resultó en el desarrollo de invadosomas. [20] El silenciamiento de 14-3-3n a través de shRNA resultó en una disminución de la formación de invadosomas. Los invadosomas son proyecciones similares a dedos que brotan de la membrana celular y están directamente asociados con el aumento del potencial migratorio o invasivo de las células. En la AR, esto podría explicar cómo la enfermedad se propaga a las articulaciones vecinas.

En conjunto, la 14-3-3η extracelular regula positivamente los factores proinflamatorios directamente a los que se dirigen las moléculas pequeñas y/o los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), incluidos el TNF, la IL-6 y las quinasas Janus. La siguiente tabla define los medicamentos por diana.

Hallazgos clínicos clave

El conjunto de evidencia independiente que respalda la utilidad clínica del 14-3-3η continúa expandiéndose. Hasta 2022, ha habido más de 50 citas revisadas por pares y 200 actas de conferencias que describen el valor clínico del biomarcador 14-3-3η. [21]

Valor diagnóstico del marcador 14-3-3η. Como se muestra en la tabla anterior, varios estudios han evaluado la especificidad, la sensibilidad y el valor del 14-3-3η en combinación con el factor reumatoide (FR) y/o la proteína anticíclica citrulinada (ACPA, anti-CCP). Según Abdelhafiz et al., el metaanálisis de todos los estudios informó una sensibilidad combinada del 73 % (IC del 95 %: 71-75) y una especificidad combinada del 88 % (IC del 95 %: 87-90). En una cohorte de poliartritis indiferenciada temprana (EUPA) de la Universidad de Sherbrooke donde se evaluó el 14-3-3n en 331 sujetos, la precisión diagnóstica del RF, CCP y del RF y/o CCP aumentó en: 24,0 %, 36,8 % y 15,0 % respectivamente. [22]

Valor pronóstico del marcador 14-3-3η. Un análisis de 331 pacientes de la cohorte EUPA con cinco (5) años de seguimiento longitudinal demostró que la positividad inicial del marcador 14-3-3η, en el punto de corte diagnóstico de > 0,19 ng/ml, se asoció con una mayor progresión radiográfica durante los cinco (5) años. La positividad sostenida y/o elevada del marcador 14-3-3η durante el transcurso de los cinco (5) años de seguimiento se asoció con una mayor probabilidad de progresión radiográfica. Las disminuciones seriadas del marcador 14-3-3η de 0,76 ng/ml o la reversión a una prueba negativa durante el seguimiento se asociaron con una menor progresión radiográfica posterior. [22]

Cambios seriales en el marcador 14-3-3η con manejo efectivo de la enfermedad. 14-3-3η ha sido descrito como un marcador modificable, con reportes de que los niveles postratamiento disminuyen, permanecen iguales o en algunos casos aumentan a pesar de que los pacientes son tratados con diferentes clases de terapia incluyendo FAME de moléculas pequeñas y biológicos como Metotrexato, Adalimumab, Tocilizumab, Tofacitinib y Upadacitinib. [23] [24] Las disminuciones y/o reversiones a una prueba 14-3-3η negativa postratamiento están típicamente asociadas con mejores resultados para el paciente, mientras que la positividad sostenida y/o aumentos en el marcador 14-3-3η longitudinalmente están frecuentemente asociadas con peores resultados.

Se requieren más investigaciones para determinar si ciertas terapias tienen un mayor impacto en la modificabilidad del 14-3-3η. Los datos actuales apuntan a un efecto más proximal o interactivo entre el 14-3-3η y el TNF alfa.

Objetivo de la remisión sin fármacos . Con el advenimiento de tratamientos más eficaces para la AR y estrategias de manejo de pacientes más agresivas, la remisión sin fármacos ahora es una posibilidad; sin embargo, una consideración importante al retirar gradualmente a un paciente un FAME es el riesgo concomitante de exacerbación. En una cohorte de 331 pacientes de la cohorte EUPA, Carrier et al. demostraron que la positividad de 14-3-3η en el momento de la remisión se asoció con una mayor probabilidad de progresión radiográfica. [22] Si bien se requieren más investigaciones para investigar cómo 14-3-3η informa el riesgo de exacerbación y progresión radiográfica en pacientes que han alcanzado la remisión, los datos actuales indican que los pacientes en remisión clínica con una prueba 14-3-3η positiva deben considerarse como de mayor riesgo de progresión de la enfermedad. 

Detección de 14-3-3η antes de la enfermedad o en otras artritis. Como la detección temprana de la AR suele estar asociada a mejores resultados clínicos, evaluar cómo el 14-3-3η informa el riesgo de aparición de la enfermedad en pacientes asintomáticos es y seguirá siendo de suma importancia para investigar. En un estudio de Hitchon et al., los autores demostraron que los niveles de 14-3-3η eran detectables en familiares de primer grado de pacientes diagnosticados con AR, y que los niveles de 14-3-3η aumentaron en los familiares de primer grado en el momento de la transición a la AR. Los autores sugirieron que 14-3-3η era un marcador inminente de la transición a la AR. Se requieren estudios adicionales en un subconjunto más grande de pacientes para evaluar completamente cuándo, por qué y cómo aumentan los niveles de 14-3-3η en pacientes en riesgo. [25]

También se ha demostrado que el 14-3-3η es detectable en pacientes con lupus diagnosticados con síndrome de Sjögren secundario, aunque en niveles más bajos que los pacientes con AR.

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000018965 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Lectura adicional

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