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LRP1

La proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad 1 ( LRP1 ), también conocida como receptor de alfa-2-macroglobulina ( A2MR ), receptor de apolipoproteína E ( APOER ) o grupo de diferenciación 91 ( CD91 ), es una proteína que forma un receptor que se encuentra en la membrana plasmática de las células involucradas en la endocitosis mediada por receptores . En los humanos, la proteína LRP1 está codificada por el gen LRP1 . [5] [6] [7] LRP1 también es una proteína de señalización clave y, por lo tanto, está involucrada en varios procesos biológicos, como el metabolismo de las lipoproteínas y la motilidad celular , y enfermedades , como las enfermedades neurodegenerativas , la aterosclerosis y el cáncer . [8] [9]

Estructura

El gen LRP1 codifica una proteína precursora de 600 kDa que es procesada por la furina en el complejo trans-Golgi , lo que resulta en una cadena alfa de 515 kDa y una cadena beta de 85 kDa asociadas de forma no covalente . [8] [10] [11] Como miembro de la familia LDLR , LRP1 contiene repeticiones de tipo complemento ricas en cisteína, repeticiones de EGF (gen) , dominios de hélice β, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático . [9] El dominio extracelular de LRP1 es la cadena alfa, que comprende cuatro dominios de unión a ligando (numerados del I al IV) que contienen dos, ocho, diez y once repeticiones de tipo complemento ricas en cisteína, respectivamente. [8] [9] [10] [11] Estas repeticiones se unen a proteínas de la matriz extracelular , factores de crecimiento , proteasas , complejos inhibidores de proteasas y otras proteínas implicadas en el metabolismo de las lipoproteínas . [8] [9] De los cuatro dominios, II y IV se unen a la mayoría de los ligandos de la proteína. [11] Las repeticiones de EGF y los dominios de hélice β sirven para liberar ligandos en condiciones de pH bajo , como dentro de los endosomas , y se postula que la hélice β desplaza al ligando en las repeticiones de unión al ligando. [9] El dominio transmembrana es la cadena β, que contiene una cola citoplasmática de 100 residuos . Esta cola contiene dos motivos NPxY que son responsables de la función de la proteína en la endocitosis y la transducción de señales . [8]

Función

LRP1 es un miembro de la familia LDLR y se expresa de forma ubicua en múltiples tejidos , aunque es más abundante en las células musculares lisas vasculares (SMC), los hepatocitos y las neuronas . [8] [9] LRP1 desempeña un papel clave en la señalización intracelular y la endocitosis, lo que lo implica en muchos procesos celulares y biológicos, incluido el metabolismo de lípidos y lipoproteínas , la degradación de proteasas , la regulación del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas , la maduración y el reciclaje de integrinas , la regulación del tono vascular, la regulación de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica , el crecimiento celular , la migración celular , la inflamación y la apoptosis , así como enfermedades como las enfermedades neurodegenerativas, la aterosclerosis y el cáncer. [7] [8] [9] [10] [11] Para elaborar, LRP1 contribuye principalmente a regular la actividad de las proteínas mediante la unión de proteínas diana como correceptor , junto con proteínas integrales de membrana o proteínas adaptadoras como uPA , al lisosoma para su degradación. [9] [10] [11] En el metabolismo de las lipoproteínas, la interacción entre LRP1 y APOE estimula una vía de señalización que conduce a niveles elevados de AMPc intracelular , mayor actividad de la proteína quinasa A , inhibición de la migración de SMC y, en última instancia, protección contra la enfermedad vascular . [9] Mientras que el LRP1 unido a la membrana realiza la depuración endocítica de proteasas e inhibidores, la escisión proteolítica de su ectodominio permite que el LRP1 libre compita con la forma unida a la membrana y evite su depuración. [8] Varias sheddases han sido implicadas en la escisión proteolítica de LRP1 como ADAM10, [12] ADAM12, [13] ADAM17 [14] y MT1-MMP. [13] LRP1 también se endocita continuamente desde la membrana y se recicla de nuevo a la superficie celular. [9] Aunque el papel de LRP1 en la apoptosis no está claro, es necesario que el tPA se una a LRP1 para activar la cascada de señales ERK1/2 y promover la supervivencia celular. [15]

Importancia clínica

Enfermedad de Alzheimer

Las neuronas necesitan colesterol para funcionar. El colesterol es importado a la neurona por la apolipoproteína E ( apoE ) a través de los receptores LRP1 en la superficie celular. Se ha teorizado que un factor causal en el Alzheimer es la disminución de LRP1 mediada por el metabolismo de la proteína precursora amiloide, lo que conduce a una disminución del colesterol neuronal y un aumento de la beta amiloide. [16]

LRP1 también está implicado en la eliminación efectiva de Aβ desde el cerebro hasta la periferia a través de la barrera hematoencefálica . [17] [18] LRP1 media vías que interactúan con astrocitos y pericitos, que están asociados con la barrera hematoencefálica. En apoyo de esto, la expresión de LRP1 se reduce en células endoteliales como resultado del envejecimiento normal y la enfermedad de Alzheimer en humanos y modelos animales de la enfermedad. [19] [20] Este mecanismo de eliminación está modulado por las isoformas de apoE , con la presencia de la isoforma apoE4 dando como resultado una transcitosis reducida de Aβ en modelos in vitro de la barrera hematoencefálica. [21] La eliminación reducida parece ser, al menos en parte, como resultado de un aumento en el desprendimiento del ectodominio de LRP1 por sheddases, lo que resulta en la formación de LRP1 soluble que ya no puede transcitar los péptidos Aβ. [22]

Además, la acumulación excesiva de cobre en el cerebro se asocia con una reducción de la eliminación de beta amiloide mediada por LRP1 a través de la barrera hematoencefálica . Esta eliminación defectuosa puede contribuir a la acumulación de beta amiloide neurotóxica que se cree que contribuye a la enfermedad de Alzheimer. [23]

Enfermedad cardiovascular

Los estudios han dilucidado diferentes funciones de LRP1 en procesos celulares relevantes para la enfermedad cardiovascular. La aterosclerosis es la causa principal de enfermedades cardiovasculares como accidentes cerebrovasculares e infartos. En el hígado, LRP1 es importante para la eliminación de lipoproteínas aterogénicas (remanentes de quilomicrones, VLDL) y otros ligandos proaterogénicos de la circulación. [24] [25] LRP1 tiene un papel independiente del colesterol en la aterosclerosis al modular la actividad y la localización celular del PDGFR-β en las células musculares lisas vasculares . [26] [27] Finalmente, LRP1 en macrófagos tiene un efecto sobre la aterosclerosis a través de la modulación de la matriz extracelular y las respuestas inflamatorias. [28] [29]

Cáncer

LRP1 está involucrado en la tumorigénesis y se propone que es un supresor tumoral. En particular, LRP1 funciona en la limpieza de proteasas como la plasmina , el activador del plasminógeno tipo uroquinasa y las metaloproteinasas , lo que contribuye a la prevención de la invasión del cáncer , mientras que su ausencia está relacionada con el aumento de la invasión del cáncer. Sin embargo, los mecanismos exactos requieren más estudios, ya que otros estudios han demostrado que LRP1 también puede promover la invasión del cáncer. Un posible mecanismo para la función inhibidora de LRP1 en el cáncer involucra la endocitosis dependiente de LRP1 de 2'-hidroxicinamaldehído (HCA), lo que resulta en una disminución de los niveles de pepsina y, en consecuencia, la progresión del tumor. [9] Alternativamente, LRP1 puede regular el desmontaje de la adhesión focal de las células cancerosas a través de las vías ERK y JNK para ayudar a la invasión. [8] Además, LRP1 interactúa con PAI-1 para reclutar mastocitos (MC) e inducir su desgranulación , lo que resulta en la liberación de mediadores de MC, la activación de una respuesta inflamatoria y el desarrollo de glioma . [10]

Interacciones

Se ha demostrado que LRP1 interactúa con:

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Véase también

Referencias

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