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Receptor de uroquinasa

El receptor de uroquinasa , también conocido como receptor de superficie del activador del plasminógeno de la uroquinasa (uPAR) o CD87 ( grupo de diferenciación 87 ), es una proteína codificada en humanos por el gen PLAUR . Es una glicoproteína multidominio unida a la membrana celular con un ancla de glicosilfosfotidilinositol (GPI). El uPAR se identificó originalmente como un sitio de unión saturable para la uroquinasa (también conocida como uPA) en la superficie celular.

Características moleculares

uPAR consta de tres dominios LU en tándem , que son dominios proteicos de la familia de proteínas de tres dedos . [5] La estructura de uPAR se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X en complejo con un antagonista peptídico [6] y con su ligando nativo, la uroquinasa. [7] Los tres dominios de tres dedos son necesarios para la unión de alta afinidad del ligando primario, la uroquinasa . Además, uPAR también interactúa con varias otras proteínas, incluidas la vitronectina , la proteína asociada a uPAR ( uPARAP ) y la familia de proteínas de membrana de integrinas .

Ha sido posible expresar uPAR de forma recombinante en células CHO y células S2 de Drosophila melanogaster . 4 de los 5 posibles sitios de glicosilación se utilizan in vivo, lo que le da a la proteína un peso molecular de 50-60 kDA.

Importancia fisiológica

uPAR es parte del sistema de activación del plasminógeno , que en el cuerpo sano está involucrado en eventos de reorganización tisular como la involución de la glándula mamaria y la cicatrización de heridas . Para poder reorganizar el tejido, el tejido viejo debe poder degradarse. Un mecanismo importante en esta degradación es la cascada de proteólisis iniciada por el sistema de activación del plasminógeno. uPAR se une a la uroquinasa y, por lo tanto, restringe la activación del plasminógeno a la proximidad inmediata de la membrana celular. Cuando la uroquinasa se une al receptor, se produce una escisión entre el ancla GPI y uPAR, lo que libera una forma soluble de la proteína conocida como suPAR . [8] [9]

Importancia clínica

Se ha descubierto que el receptor del activador del plasminógeno de la uroquinasa soluble (suPAR) es un biomarcador de inflamación . [10] Se observa un nivel elevado de suPAR en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica , el asma , la insuficiencia hepática , la insuficiencia cardíaca , la enfermedad cardiovascular y la artritis reumatoide . [10] Los fumadores tienen un nivel de suPAR significativamente más alto en comparación con los no fumadores. [10]

Se ha descubierto que los receptores de uroquinasa se expresan en gran medida en las células senescentes , lo que ha llevado a los investigadores a utilizar células T con receptores de antígenos quiméricos para eliminar las células senescentes en ratones. [11] [12]

Se ha descubierto que los componentes del sistema de activación del plasminógeno se expresan en gran medida en muchos tumores malignos , lo que indica que los tumores pueden secuestrar el sistema y utilizarlo en la metástasis . Por lo tanto, se han buscado inhibidores de los diversos componentes del sistema de activación del plasminógeno como posibles fármacos contra el cáncer. [13]

uPAR ha estado involucrado en varios otros procesos no proteolíticos relacionados con el cáncer, como la migración celular , la regulación del ciclo celular y la adhesión celular.

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de uroquinasa interactúa con LRP1 . [14]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000011422 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000046223 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Kessler, Pascal; Marchot, Pascale; Silva, Marcela; Servent, Denis (agosto de 2017). "El pliegue de toxina de tres dedos: un andamiaje estructural multifuncional capaz de modular las funciones colinérgicas". Journal of Neurochemistry . 142 : 7–18. doi : 10.1111/jnc.13975 . PMID  28326549.
  6. ^ Llinas P, Le Du MH, Gårdsvoll H, Danø K, Ploug M, Gilquin B, Stura EA, Ménez A (mayo de 2005). "Estructura cristalina del receptor del activador del plasminógeno de la uroquinasa humana unido a un péptido antagonista". The EMBO Journal . 24 (9): 1655–63. doi :10.1038/sj.emboj.7600635. PMC 1142576 . PMID  15861141. 
  7. ^ Huai Q, Mazar AP, Kuo A, Parry GC, Shaw DE, Callahan J, Li Y, Yuan C, Bian C, Chen L, Furie B, Furie BC, Cines DB, Huang M (febrero de 2006). "Estructura del activador del plasminógeno uroquinasa humano en complejo con su receptor". Science . 311 (5761): 656–9. Bibcode :2006Sci...311..656H. doi :10.1126/science.1121143. PMID  16456079. S2CID  39521660.
  8. ^ ViroGates. "¿Qué es suPAR?". suPARnostic® de ViroGates . Consultado el 27 de septiembre de 2021 .
  9. ^ Thunø M, Macho B, Eugen-Olsen J (2009). "suPAR: la bola de cristal molecular". Marcadores de enfermedades . 27 (3): 157–72. doi : 10.1155/2009/504294 . PMC 3835059 . PMID  19893210. 
  10. ^ abc Desmedt S, Desmedt V, Delanghe JR, Speeckaert R, Speeckaert MM (2017). "El papel intrigante del receptor soluble de uroquinasa en enfermedades inflamatorias". Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences . 54 (2): 117–133. doi :10.1080/10408363.2016.1269310. PMID  28084848. S2CID  32624995.
  11. ^ Wagner V, Gil J (2020). "Células T diseñadas para atacar la senescencia". Nature . 583 (7814): 37–38. Bibcode :2020Natur.583...37W. doi : 10.1038/d41586-020-01759-x . hdl : 10044/1/80980 . PMID  32601490.
  12. ^ Amor C, Feucht J, Lowe SW (2020). "Las células T CAR senolíticas revierten las patologías asociadas a la senescencia". Nature . 583 (7814): 127–132. doi :10.1038/s41586-020-2403-9. PMC 7583560 . PMID  32555459. 
  13. ^ Josip Madunić (2018). "El sistema activador del plasminógeno uroquinasa en cánceres humanos: una descripción general de su función pronóstica y predictiva". Trombosis y hemostasia . 118 (12): 2020–2036. doi : 10.1055/s-0038-1675399 . PMID  30419600.
  14. ^ Czekay RP, Kuemmel TA, Orlando RA, Farquhar MG (mayo de 2001). "La unión directa del receptor de uroquinasa ocupado (uPAR) a la proteína relacionada con el receptor de LDL es necesaria para la endocitosis de uPAR y la regulación de la actividad de la uroquinasa de la superficie celular". Biología molecular de la célula . 12 (5): 1467–79. doi :10.1091/mbc.12.5.1467. PMC 34598 . PMID  11359936. 

Lectura adicional

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