La proteína de reconocimiento de peptidoglicano 4 ( PGLYRP4 , anteriormente PGRP-Iβ) es una proteína de inmunidad innata antibacteriana y antiinflamatoria que en los humanos está codificada por el gen PGLYRP4 . [5] [6] [7] [8]
Descubrimiento
PGLYRP4 (anteriormente PGRP-Iβ), un miembro de una familia de proteínas de reconocimiento de peptidoglicano (PGRP) humanas, fue descubierto en 2001 por Roman Dziarski y colaboradores, quienes clonaron e identificaron los genes de tres PGRP humanas, PGRP-L, PGRP-Iα y PGRP-Iβ (llamadas así por sus transcripciones de tamaño largo e intermedio ), [5] y establecieron que el genoma humano codifica una familia de 4 PGRP: PGRP-S (PGRP abreviado o PGRP-S [9] ) y PGRP-L, PGRP-Iα y PGRP-Iβ. [5] Posteriormente, el Comité de Nomenclatura Genética de la Organización del Genoma Humano cambió los símbolos genéticos de PGRP-S, PGRP-L, PGRP-Iα y PGRP-Iβ a PGLYRP1 ( proteína de reconocimiento de peptidoglicano 1 ), PGLYRP2 ( proteína de reconocimiento de peptidoglicano 2 ), PGLYRP3 ( proteína de reconocimiento de peptidoglicano 3 ) y PGLYRP4 (proteína de reconocimiento de peptidoglicano 4), respectivamente, y esta nomenclatura se utiliza actualmente también para otras PGRP de mamíferos .
Distribución y secreción tisular
PGLYRP4 tiene una expresión similar a PGLYRP3 ( proteína de reconocimiento de peptidoglicano 3 ) pero no idéntica. [5] [6] PGLYRP4 se expresa constitutivamente en la piel , en el ojo , en las membranas mucosas de la lengua , la garganta y el esófago , en las glándulas salivales y las células secretoras de moco en la garganta, y en un nivel mucho menor en las partes restantes del tracto intestinal . [5] [6] [10] [11] Las bacterias y sus productos aumentan la expresión de PGLYRP4 en los queratinocitos y las células epiteliales orales . [6] [12] PGLYRP4 de ratón también se expresa de forma diferencial en el cerebro en desarrollo y esta expresión está influenciada por el microbioma intestinal . [13] PGLYRP4 se secreta y forma dímeros unidos por disulfuro . [6]
Estructura
PGLYRP4, similar a PGLYRP3, tiene dos dominios de amidasa tipo 2 de unión a peptidoglicano (también conocidos como dominios PGRP), que no son idénticos (tienen una identidad de aminoácidos del 34 % en humanos) [5] [14] y no tienen actividad enzimática de amidasa . [15] PGLYRP4 se secreta, está glicosilado y su glicosilación es necesaria para su actividad bactericida. [6] PGLYRP4 forma homodímeros unidos por disulfuro, pero cuando se expresa en las mismas células que PGLYRP3, forma heterodímeros unidos por disulfuro PGLYRP3:PGLYRP4. [6]
La proteína PGLYRP4 juega un papel importante en las respuestas inmunes innatas.
Unión de peptidoglicano
PGLYRP4 se une al peptidoglicano, un polímero de N -acetilglucosamina (GlcNAc) y ácido N -acetilmurámico (MurNAc) unidos por péptidos cortos , el componente principal de la pared celular bacteriana . [5] [6] [16] PGLYRP4 (su dominio PGRP C-terminal) se une al fragmento de peptidoglicano, MurNAc-pentapéptido (MurNAc-L-Ala-γ-D-Gln-L-Lys-D-Ala-D-Ala), con Kd = 1,2 x 10 −5 , pero similar a PGLYRP3 (y a diferencia de PGLYRP1) no se une al fragmento que contiene ácido meso-diaminopimélico ( m -DAP) (MurNAc-L-Ala-γ-D-Gln-DAP-D-Ala-D-Ala). [16] m -DAP está presente en la tercera posición del péptido peptidoglicano en bacterias Gram-negativas y bacilos Gram-positivos , mientras que la L- lisina está en esta posición en el péptido peptidoglicano en cocos Gram-positivos. Por lo tanto, el dominio PGRP C-terminal de PGLYRP4 tiene preferencia por unirse a fragmentos de peptidoglicano de cocos grampositivos. Se desconoce la especificidad fina del dominio PGRP N-terminal de PGLYRP4.
En las bacterias Gram-positivas, la PGLYRP4 humana se une a los sitios de separación de las células hijas recién formadas, creadas por las endopeptidasas bacterianas líticas de peptidoglicano , LytE y LytF en B. subtilis , que separan las células hijas después de la división celular. [21] Estas endopeptidasas separadoras de células probablemente exponen péptidos muramílicos que se unen a PGLYRP4, como lo demuestra la colocalización de PGLYRP4 y LytE y LytF en los sitios de separación celular, y la falta de unión de PGLYRP4 a otras regiones de la pared celular con peptidoglicano altamente reticulado. [21] Esta localización es necesaria para la muerte bacteriana, porque los mutantes que carecen de las endopeptidasas LytE y LytF y no se separan después de la división celular, no se unen a PGLYRP4 y tampoco son fácilmente eliminados por PGLYRP4. [21]
El mecanismo de muerte bacteriana por PGLYRP4 se basa en la inducción de estrés letal de la envoltura, que eventualmente conduce al cierre de la transcripción y la traducción . [21] La muerte inducida por PGLYRP4 implica la inducción simultánea de tres respuestas de estrés tanto en bacterias Gram-positivas como Gram-negativas: estrés oxidativo debido a la producción de especies reactivas de oxígeno ( peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo ), estrés tiólico debido al agotamiento (oxidación) de tioles celulares y estrés metálico debido a un aumento de iones metálicos libres (lábiles) intracelulares. [21] [22] El estrés oxidativo y tiólico inducido por PGLYRP4 implica un mal funcionamiento de la cadena de transporte de electrones respiratorios en bacterias. [23] [24] [26] La muerte bacteriana inducida por PGLYRP4 no implica la permeabilización de la membrana celular , que es típica de las defensinas y otros péptidos antimicrobianos , la hidrólisis de la pared celular o el choque osmótico . [6] [20] [21] La PGLYRP4 humana tiene actividad bactericida sinérgica con péptidos antibacterianos. [20]
La PGLYRP4 del ratón desempeña un papel en el mantenimiento de un microbioma saludable, ya que los ratones deficientes en PGLYRP4 tienen cambios significativos en la composición de su microbioma intestinal, [11] [28] [29] lo que afecta su mayor sensibilidad a la inflamación pulmonar y la gravedad de la neumonía inducida por S. pneumoniae . [28]
Efectos sobre la inflamación
La PGLYRP4 de ratón desempeña un papel en el mantenimiento de la homeostasis antiinflamatoria y proinflamatoria en el intestino, la piel y los pulmones. Los ratones deficientes en PGLYRP4 son más sensibles que los ratones de tipo salvaje a la colitis inducida por sulfato de sodio de dextrano (DSS) , lo que indica que la PGLYRP4 protege a los ratones de la colitis inducida por DSS. [11]
Los ratones deficientes en PGLYRP4 también son más sensibles que los ratones de tipo salvaje a la dermatitis atópica inducida experimentalmente . [30] Estos resultados indican que el PGLYRP4 de ratón es antiinflamatorio y protege la piel de la inflamación. Este efecto antiinflamatorio en la piel se debe a la disminución del número y la actividad de las células T auxiliares 17 (Th17) y al aumento del número de células T reguladoras (Treg). [30] Los ratones deficientes en PGLYRP4 también tienen respuestas inflamatorias aumentadas en los pulmones durante la neumonía inducida por S. pneumoniae asociada con una eliminación bacteriana deteriorada [28] y una inflamación pulmonar más grave después de la infección por Bordetella pertussis , [31] lo que indica el papel antiinflamatorio de PGLYRP4 en los pulmones.
Relevancia médica
Las variantes genéticas de PGLYRP4 están asociadas con algunas enfermedades. Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa , tienen variantes sin sentido significativamente más frecuentes en el gen PGLYRP4 (y también en los otros tres genes PGLYRP ) que los controles sanos. [14] Las variantes de PGLYRP4 también están asociadas con la enfermedad de Parkinson , [32] [33] la psoriasis , [34] [35] y el cáncer de ovario . [36] Estos resultados sugieren que PGLYRP4 protege a los humanos de estas enfermedades, y que las mutaciones en el gen PGLYRP4 se encuentran entre los factores genéticos que predisponen a estas enfermedades. Las variantes de PGLYRP4 también están asociadas con la composición del microbioma de las vías respiratorias. [37]
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