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Defensina

Las defensinas son pequeñas proteínas catiónicas ricas en cisteína que se encuentran en la vida celular, incluidos animales vertebrados [1] e invertebrados [2] , plantas [3] [4] y hongos [5] . Son péptidos de defensa del huésped , cuyos miembros muestran actividad antimicrobiana directa , actividades de señalización inmunitaria o ambas. Son activos de diversas formas contra bacterias , hongos y muchos virus envueltos y no envueltos . Por lo general, tienen una longitud de 18 a 45 aminoácidos , con tres o cuatro enlaces disulfuro altamente conservados .

En los animales, son producidas por células del sistema inmune innato y células epiteliales , mientras que en plantas y hongos son producidas por una amplia variedad de tejidos. Un organismo suele producir muchas defensinas diferentes, algunas de las cuales se almacenan dentro de las células (por ejemplo, en los granulocitos neutrófilos para matar las bacterias fagocitadas ), y otras se secretan al medio extracelular. Para aquellas que matan directamente a los microbios, su mecanismo de acción varía desde la alteración de la membrana celular microbiana hasta la alteración metabólica.

Variedades

Enlaces disulfuro característicos

El nombre "defensina" se acuñó a mediados de la década de 1980, aunque las proteínas se han denominado "proteínas antimicrobianas catiónicas", "péptidos de neutrófilos" y "gamma tioninas", entre otros. [6]

Las proteínas llamadas "defensinas" no están todas relacionadas evolutivamente entre sí. [7] En cambio, se dividen en dos grandes superfamilias , cada una de las cuales contiene múltiples familias . [7] [8] Una superfamilia, las trans -defensinas, contiene las defensinas que se encuentran en los humanos y otros vertebrados, [9] [10] así como algunos invertebrados. [11] [12] La otra superfamilia, las cis -defensinas, contiene las defensinas que se encuentran en invertebrados, plantas y hongos. [13] [14] [15] Las superfamilias y familias están determinadas por la estructura terciaria general, y cada familia suele tener un patrón conservado de enlaces disulfuro. [9] [16] Todas las defensinas forman estructuras plegadas pequeñas y compactas, normalmente con una carga positiva alta, que son muy estables debido a los múltiples enlaces disulfuro. En todas las familias, los genes subyacentes responsables de la producción de defensinas son altamente polimórficos . [ cita requerida ]

Transdefensinas

Las defensinas de vertebrados son principalmente α-defensinas y β-defensinas . Algunos primates tienen además las mucho más pequeñas θ-defensinas . En general, tanto las α- como las β-defensinas están codificadas por genes de dos exones , donde el primer exón codifica una secuencia líder hidrofóbica (eliminada después de la traducción ) y la secuencia rica en cisteína (el péptido maduro). Se ha sugerido que los enlaces disulfuro formados por las cisteínas son esenciales para las actividades relacionadas con la inmunidad innata en los mamíferos, pero no son necesariamente necesarios para la actividad antimicrobiana. [17] [18] Las defensinas theta forman una única estructura de horquilla beta y representan un grupo distinto. Solo las defensinas alfa y beta se expresan en humanos. [19]

Aunque las defensinas más estudiadas son las de vertebrados, existe una familia de transdefensinas llamadas 'Las ' defensinas grandes ' se encuentran en moluscos , artrópodos y lancetas . [7] [8]

Cis-defensinas

Las defensinas de los artrópodos son las defensinas mejor caracterizadas de los invertebrados (especialmente las de los insectos). [23] Otros invertebrados que se sabe que producen defensinas de esta superfamilia de proteínas incluyen los moluscos , los anélidos y los cnidarios . [24]

Las defensinas vegetales se descubrieron en 1990 y posteriormente se han encontrado en la mayoría de los tejidos vegetales con actividades antimicrobianas, con ejemplos tanto antifúngicos como antibacterianos. [25] Se han identificado en todos los grupos principales de plantas vasculares , pero no en helechos, musgos o algas. [25]

Las defensinas fúngicas se identificaron por primera vez en 2005. [26] Los ejemplos estudiados tienen principalmente actividades antibacterianas y se han encontrado en ambas divisiones principales de hongos ( Ascomycota y Basidiomycota ), así como en los grupos más basales de Zygomycota y Glomeromycota . [27]

También se han identificado defensinas bacterianas, pero son las menos estudiadas. Incluyen variantes con solo cuatro cisteínas, mientras que las defensinas de eucariotas casi todas tienen seis u ocho. [28]

Proteínas similares a las defensinas relacionadas

Además de las defensinas implicadas en la defensa del huésped, hay una serie de péptidos similares a las defensinas (DLP) relacionados que han evolucionado para tener otras actividades.

Toxinas

Parece haber habido múltiples reclutamientos evolutivos de defensinas para ser proteínas de toxina utilizadas en los venenos de animales; [29] actúan a través de un mecanismo completamente diferente a sus parientes antimicrobianos, desde unirse directamente a los canales iónicos hasta interrumpir las señales nerviosas . Los ejemplos incluyen la toxina crotamina en el veneno de serpiente , [30] muchas toxinas de escorpión , [31] algunas toxinas de anémona de mar , [10] y una de las toxinas en el veneno de ornitorrinco . [29] De hecho, una defensina de insecto se ha convertido experimentalmente en una toxina mediante la eliminación de un pequeño bucle que de otro modo obstaculizaría estéricamente las interacciones con los canales iónicos. [32]

Señalización

En los vertebrados, algunas α- y β-defensinas están involucradas en la señalización entre los sistemas inmunes innato y adaptativo . [33] [34] En las plantas, una familia especializada de DLP está involucrada en la señalización para detectar si se ha producido autopolinización e inducir autoincompatibilidad para prevenir la endogamia. [35]

Inhibidores enzimáticos

Algunas defensinas antimicrobianas también tienen actividad inhibidora de enzimas , y algunas DLP funcionan principalmente como inhibidores de enzimas, actuando como antialimentarios (disuadiendo a los animales de comerlas). [36] [37] [38]

Función

En los marsupiales inmaduros , debido a que su sistema inmunológico está subdesarrollado al momento del nacimiento, las defensinas juegan un papel importante en la defensa contra los patógenos . [ cita requerida ] Se producen en la leche de la madre así como también por el marsupial joven en cuestión.

En la leche materna humana, las defensinas desempeñan un papel central en la inmunidad del neonato. [39]

El genoma humano contiene genes de theta-defensina, pero tienen un codón de terminación prematuro , lo que dificulta su expresión. Se creó una theta-defensina humana artificial, [40] retrociclina , "arreglando" el pseudogén , y se demostró que es eficaz contra el VIH [41] y otros virus, incluidos el virus del herpes simple y la gripe A. Actúan principalmente impidiendo que estos virus entren en sus células diana.

También es interesante el efecto de las alfa-defensinas sobre la exotoxina producida por el ántrax ( Bacillus anthracis ). Chun Kim et al. demostraron cómo el ántrax, que produce una proteína de factor letal (LF) de metaloproteasa para atacar a MAPKK , es vulnerable a la proteína neutrófilo humana-1 (HNP-1). Este grupo demostró que la HNP-1 se comporta como un inhibidor no competitivo reversible de LF. [42]

En general, se ha considerado que contribuyen a la salud de las mucosas; sin embargo, es posible que estos péptidos puedan considerarse factores biológicos que pueden ser regulados positivamente por compuestos bioactivos presentes en la leche materna humana. En este sentido, la producción intestinal de péptidos antimicrobianos como hBD2 y hBD4 por el trébol de la leche podría desempeñar un papel importante en la colonización neonatal, mejorando así la respuesta inmune de los recién nacidos contra los patógenos con los que pueden entrar en contacto. [39] [43]

Patología

Los péptidos de alfa defensina aumentan en condiciones inflamatorias crónicas.

Las alfa defensinas aumentan en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer colorrectal. [44]

Un desequilibrio de las defensinas en la piel puede contribuir al acné. [45]

Una reducción de las defensinas ileales puede predisponer a la enfermedad de Crohn . [46] [47]

En un estudio pequeño, se detectó un aumento significativo de los niveles de alfa-defensina en lisados ​​de células T de pacientes con esquizofrenia ; en pares de gemelos discordantes, los gemelos no afectados también presentaron un aumento, aunque no tan alto como el de sus hermanos enfermos. Los autores sugirieron que los niveles de alfa-defensina podrían resultar un marcador útil para el riesgo de esquizofrenia. [48]

Las defensinas se encuentran en la piel humana durante afecciones inflamatorias como la psoriasis [49] y también durante la cicatrización de heridas .

Aplicaciones

Defensinas

En la actualidad, la amplia propagación de la resistencia a los antibióticos requiere la búsqueda y el desarrollo de nuevos fármacos antimicrobianos. Desde este punto de vista, las defensinas (así como los péptidos antimicrobianos en general) son de gran interés. Se ha demostrado que las defensinas tienen una actividad antibacteriana pronunciada contra una amplia gama de patógenos. [50] Además, las defensinas pueden mejorar la eficacia de los antibióticos convencionales. [50]

Miméticos de defensinas

Los miméticos de defensinas , también llamados miméticos de péptidos de defensa del huésped (HDP), son estructuras de moléculas pequeñas, completamente sintéticas y no peptídicas que imitan a las defensinas en estructura y actividad. [51] Se están desarrollando moléculas similares, como la brilacidina , como antibióticos , [52] antiinflamatorios para la mucositis oral , [53] [54] y antimicóticos , especialmente para la candidiasis . [55] [56] [57]

Véase también

Referencias

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