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PD-L1

El ligando de muerte programada 1 (PD-L1), también conocido como grupo de diferenciación 274 (CD274) u homólogo 1 de B7 (B7-H1), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CD274 . [5]

El ligando de muerte programada 1 (PD-L1) es una proteína transmembrana tipo 1 de 40 kDa que se ha especulado que desempeña un papel importante en la supresión del brazo adaptativo del sistema inmunológico durante eventos particulares como el embarazo , aloinjertos de tejido , enfermedades autoinmunes y otros estados patológicos. como la hepatitis . Normalmente, el sistema inmunológico adaptativo reacciona a los antígenos asociados con la activación del sistema inmunológico mediante señales de peligro exógenas o endógenas . A su vez, se propaga la expansión clonal de células T CD8+ específicas de antígeno y/o células auxiliares CD4+ . La unión de PD-L1 a la molécula de punto de control inhibidor PD-1 transmite una señal inhibidora basada en la interacción con fosfatasas ( SHP-1 o SHP-2 ) a través del motivo de interruptor basado en tirosina inmunorreceptor (ITSM). [6] Esto reduce la proliferación de células T específicas de antígeno en los ganglios linfáticos, al tiempo que reduce la apoptosis en las células T reguladoras (células T antiinflamatorias y supresoras), mediada además por una menor regulación del gen Bcl-2 . [ cita necesaria ] . PD-L1 se expresa en células hematopoyéticas y no hematopoyéticas de los tejidos. Sin embargo, las funciones exactas de PD-L1 en las células hematopoyéticas versus no hematopoyéticas en la modulación de las respuestas inmunes no están claras. [7]

Historia

PD-L1, también conocida como B7-H1, fue caracterizada en la Clínica Mayo en 1999 como una molécula reguladora inmune. [8] En ese momento, se concluyó que B7-H1 ayuda a las células tumorales a evadir la inmunidad antitumoral. [9] En 2003, se demostró que B7-H1 se expresaba en células mieloides como proteína de punto de control y se propuso como objetivo potencial en la inmunoterapia contra el cáncer en clínicas humanas. [10]

Vinculante

Interacciones vinculantes

PD-L1 se une a su receptor, PD-1 , que se encuentra en las células T activadas, las células B y las células mieloides, para modular la activación o la inhibición. La afinidad entre PD-L1 y PD-1, según lo definido por la constante de disociación Kd , es 770 nM. PD-L1 también tiene una afinidad apreciable por la molécula coestimuladora CD80 (B7-1), pero no por CD86 (B7-2). [11] La afinidad de CD80 por PD-L1, 1,4 μM, es intermedia entre su afinidad por CD28 y CTLA-4 (4,0 μM y 400 nM, respectivamente). La molécula relacionada PD-L2 no tiene tal afinidad por CD80 o CD86, pero comparte PD-1 como receptor (con una Kd más fuerte de 140 nM). Said et al. demostraron que PD-1, regulado positivamente en células T CD4 activadas, puede unirse a PD-L1 expresado en monocitos e induce la producción de IL-10 por parte de estos últimos. [12]

Señalización

La interacción de PD-L1 con su receptor PD-1 en las células T proporciona una señal que inhibe la activación mediada por TCR de la producción de IL-2 y la proliferación de células T. El mecanismo implica la inhibición de la fosforilación de ZAP70 y su asociación con CD3ζ . [13] La señalización de PD-1 atenúa la fosforilación del bucle de activación de PKC-θ (resultante de la señalización de TCR), necesaria para la activación de los factores de transcripción NF-κB y AP-1 , y para la producción de IL-2. La unión de PD-L1 a PD-1 también contribuye a la modulación negativa de TCR inducida por ligando durante la presentación del antígeno a células T vírgenes, al inducir la regulación positiva de la ubiquitina ligasa CBL-b E3. [14]

Regulación

Por interferones

Tras la estimulación con IFN-γ , PD-L1 se expresa en células T, células NK, macrófagos, CD mieloides, células B, células epiteliales y células endoteliales vasculares. [15] La región promotora del gen PD-L1 tiene un elemento de respuesta al IRF-1 , el factor regulador del interferón. [16] Los interferones tipo I también pueden regular positivamente PD-L1 en hepatocitos, monocitos, células dendríticas y células tumorales murinas. [17]

Sobre macrófagos y monocitos.

"PD-L1 se expresa notablemente en macrófagos" . En el ratón, se ha demostrado que los macrófagos activados clásicamente (inducidos por células T auxiliares tipo I o una combinación de LPS e interferón gamma ) regulan positivamente en gran medida PD-L1. [18] Alternativamente, los macrófagos activados por IL-4 (macrófagos alternativos) regulan ligeramente al alza el PD-L1, mientras que regulan al alza en gran medida el PD-L2. Se ha demostrado en ratones knock-out con deficiencia de STAT1 que STAT1 es el principal responsable de la regulación positiva de PD-L1 en macrófagos por LPS o interferón gamma, pero no es en absoluto responsable de su expresión constitutiva antes de la activación en estos ratones. También se demostró que PD-L1 se expresa constitutivamente en monocitos no clásicos de ratón Ly6C en estado estacionario. [19]

Papel de los microARN

Los colangiocitos humanos en reposo expresan el ARNm de PD-L1, pero no la proteína, debido a la supresión de la traducción por el microARN miR-513. [20] Tras el tratamiento con interferón gamma, miR-513 se reguló negativamente, lo que elevó la supresión de la proteína PD-L1. De esta manera, el interferón gamma puede inducir la expresión de la proteína PD-L1 al inhibir la supresión de la traducción del ARNm mediada por genes. Mientras que la proteína 1 de membrana latente del virus de Epstein-Barr (VEB) (LMP1) es un potente inductor conocido de PD-L1, se ha demostrado que el marco de lectura abierto hacia la derecha 1 del miARN miR-BamH1 del VEB 1 (BHRF1) 2-5p regular la expresión de PD-L1 inducida por LMP1. [21]

Regulación epigenética

La metilación del ADN del promotor PD-L1 puede predecir la supervivencia en algunos cánceres después de la cirugía. [22]

Significación clínica

Cáncer

Micrografía que muestra un adenocarcinoma de pulmón positivo para PD-L1 . Inmunotinción PD-L1 .

Se ha demostrado que PD-L1 se expresa altamente en una variedad de tumores malignos, particularmente en el cáncer de pulmón. Para anticipar la eficacia de la terapia génica o la inmunoterapia sistémica en el bloqueo de los puntos de control PD-1 y PD-L1, se podría emplear PD-L1 como marcador de pronóstico y objetivo de la inmunidad anticancerígena. [23] es decir, la regulación positiva de PD-L1 puede permitir que los cánceres evadan el sistema inmunológico del huésped. Por ejemplo, un análisis de 196 muestras de tumores de pacientes con carcinoma de células renales encontró que la alta expresión tumoral de PD-L1 se asociaba con una mayor agresividad del tumor y un riesgo 4,5 veces mayor de muerte. [24] En un modelo de células leucémicas A20 inyectadas en ratones F1, las células NK mataron las células tumorales objetivo con una eficiencia similar independientemente de la expresión de PD-L1, mientras que la expresión de PD-L1 en las células tumorales A20 confirió una protección tumoral significativa contra el rechazo de las células T CD8. confirmando el papel del receptor coinhibidor PD-1 en la modulación de su actividad citotóxica [25]

Muchos inhibidores de PD-L1 están en desarrollo como terapias inmunooncológicas y están mostrando buenos resultados en ensayos clínicos. [26] Los ejemplos clínicamente disponibles incluyen durvalumab , atezolizumab y avelumab . [27] En el tejido normal, la retroalimentación entre factores de transcripción como STAT3 y NF-κB restringe la respuesta inmune para proteger el tejido del huésped y limitar la inflamación. En el cáncer, la pérdida de la restricción de la retroalimentación entre los factores de transcripción puede provocar un aumento de la expresión local de PD-L1, lo que podría limitar la eficacia del tratamiento sistémico con agentes dirigidos a PD-L1. [28] Las células CAR-T [29] y NK [30] dirigidas a PD-L1 se están evaluando para el tratamiento del cáncer. Las expresiones de pSTAT-1 y PDL-1 también se correlacionan fuertemente en el cáncer de próstata. [31]

La regulación positiva de PD-L1 en las células inmunitarias (especialmente las células mieloides ) también puede conducir a la formación de un entorno inmunosupresor de una manera altamente localizada que también permite que las células cancerosas proliferen. [32]

El análisis de PD-L1 en TNBC es esencial para seleccionar pacientes elegibles para inmunoterapia. Se encontró que el acuerdo entre observadores e intraobservadores entre los patólogos era sustancial. Los casos en torno al valor límite del 1% son específicamente desafiantes. [33]

Listeria monocytogenes

En un modelo de infección intracelular en ratones, L. monocytogenes indujo la expresión de la proteína PD-L1 en células T, células NK y macrófagos. El bloqueo de PD-L1 (mediante anticuerpos bloqueantes) provocó un aumento de la mortalidad en los ratones infectados. El bloqueo redujo la producción de TNFα y óxido nítrico por parte de los macrófagos, redujo la producción de granzima B por las células NK y disminuyó la proliferación de células T CD8 específicas de antígeno de L. monocytogenes (pero no de células T CD4). [34] Esta evidencia sugiere que PD-L1 actúa como una molécula coestimuladora positiva en la infección intracelular.

Autoinmunidad

Se cree que la interacción PD-1/PD-L1 desempeña un papel en la prevención de la autoinmunidad destructiva, especialmente durante condiciones inflamatorias. El mejor ejemplo es el estómago, donde la expresión de PD-1 protege a las células G que expresan gastrina del sistema inmunológico durante la inflamación provocada por Helicobacter pylori . [35] Pero también una variedad de estudios preclínicos respaldan la idea de que la interacción PD-1/PD-L1 está implicada en la autoinmunidad. Se ha demostrado que los ratones NOD , un modelo animal de autoinmunidad que exhibe susceptibilidad al desarrollo espontáneo de diabetes tipo I y otras enfermedades autoinmunes, desarrollan diabetes de inicio precipitado por el bloqueo de PD-1 o PD-L1 (pero no de PD-L2). . [36]

En humanos, se encontró que PD-L1 tenía una expresión alterada en pacientes pediátricos con lupus eritematoso sistémico (LES). Al estudiar PBMC aisladas de niños sanos, las células dendríticas mieloides inmaduras y los monocitos expresaron poco PD-L1 en el aislamiento inicial, pero aumentaron espontáneamente el PD-L1 a las 24 horas. Por el contrario, tanto las mDC como los monocitos de pacientes con LES activo no lograron regular positivamente PD-L1 durante un período de 5 días, expresando esta proteína solo durante las remisiones de la enfermedad. [37] Este puede ser un mecanismo por el cual la tolerancia periférica se pierde en el LES.

Ver también

Referencias

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