Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
El ligando 2 de la proteína de muerte celular programada 1 (también conocido como PD-L2, B7-DC) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PDCD1LG2 . [5] [6] El PDCD1LG2 también se ha designado como CD273 ( grupo de diferenciación 273). El PDCD1LG2 es un ligando del receptor del punto de control inmunitario que desempeña un papel en la regulación negativa de la respuesta inmunitaria adaptativa . [5] [7] El PD-L2 es uno de los dos ligandos conocidos para la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1). [5]
PD-L2 se une a su receptor PD-1 con una constante de disociación K d de 11,3 nM. [17] La unión a PD-1 puede activar vías que inhiben la activación de células inmunitarias mediada por TCR / BCR [12] (para una discusión más detallada, consulte la señalización de PD-1 ). PD-L2 desempeña un papel importante en la tolerancia inmunitaria y la autoinmunidad . [18] Tanto PD-L1 como PD-L2 pueden inhibir la proliferación de células T y la producción de citocinas inflamatorias. [17] Se ha demostrado que el bloqueo de PD-L2 exacerba la encefalomielitis autoinmune experimental . [18] A diferencia de PD-L1, se ha demostrado que PD-L2 activa el sistema inmunológico. PD-L2 desencadena la producción de IL-12 en células dendríticas murinas , lo que lleva a la activación de células T. [17] Otros han demostrado que el tratamiento con PD-L2 Ig condujo a la proliferación de células T auxiliares . [18]
Importancia clínica
Las expresiones de PD-L2, PD-L1 y PD-1 son importantes en la respuesta inmunitaria a ciertos tipos de cáncer . Debido a su función en la supresión del sistema inmunitario adaptativo , se han realizado esfuerzos para bloquear PD-1 y PD-L1, lo que dio como resultado inhibidores aprobados por la FDA para ambos (consulte pembrolizumab , nivolumab , atezolizumab ). En 2019, todavía no hay inhibidores aprobados por la FDA para PD-L2. [19]
El papel directo de PD-L2 en la progresión del cáncer y la regulación del microambiente inmunológico-tumoral no está tan bien estudiado como el papel de PD-L1. [16] En cultivos de células de ratón, la expresión de PD-L2 en células tumorales suprimió las respuestas inmunes mediadas por células T citotóxicas . [20]
De manera indirecta, la PD-L2 puede tener utilidad como biomarcador o indicador pronóstico. Se ha demostrado que la expresión de PD-L2 predice la respuesta al bloqueo de PD-1 con pembrolizumab independientemente de la expresión de PD-L1. [16] Sin embargo, la PD-L2 no predice de manera probable el resultado en el cáncer, y algunos estudios sugieren que predice pronósticos negativos [21] [22] [23] y otros estudios sugieren que predice pronósticos positivos. [24]
Referencias
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000197646 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000016498 – Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
^ abc Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D, Borde M, Chernova I, et al. (marzo de 2001). "PD-L2 es un segundo ligando para PD-1 e inhibe la activación de las células T". Nature Immunology . 2 (3): 261–8. doi :10.1038/85330. PMID 11224527. S2CID 27659586.
^ "Entrez Gene: PDCD1LG2 ligando 2 de muerte celular programada 1".
^ McDermott DF, Atkins MB (octubre de 2013). "PD-1 como objetivo potencial en la terapia contra el cáncer". Cancer Medicine . 2 (5): 662–73. doi :10.1002/cam4.106. PMC 3892798 . PMID 24403232.
^ ab Chen L (mayo de 2004). "Moléculas coinhibitorias de la familia B7-CD28 en el control de la inmunidad de las células T". Nature Reviews. Inmunología . 4 (5): 336–47. doi :10.1038/nri1349. PMID 15122199. S2CID 33548210.
^ ab Tseng SY, Otsuji M, Gorski K, Huang X, Slansky JE, Pai SI, et al. (abril de 2001). "B7-DC, una nueva molécula de células dendríticas con potentes propiedades coestimulantes para las células T". The Journal of Experimental Medicine . 193 (7): 839–46. doi :10.1084/jem.193.7.839. PMC 2193370 . PMID 11283156.
^ Lázár-Molnár E, Yan Q, Cao E, Ramagopal U, Nathenson SG, Almo SC (julio de 2008). "Estructura cristalina del complejo entre la muerte programada-1 (PD-1) y su ligando PD-L2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (30): 10483–8. doi : 10.1073/pnas.0804453105 . PMC 2492495 . PMID 18641123.
^ Tang S, Kim PS (diciembre de 2019). "Un complejo PD-1/PD-L2 humano de alta afinidad informa sobre vías para el descubrimiento de fármacos de punto de control inmunológico de moléculas pequeñas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (49): 24500–24506. Bibcode :2019PNAS..11624500T. doi : 10.1073/pnas.1916916116 . PMC 6900541 . PMID 31727844.
^ abcd Sharpe AH, Wherry EJ, Ahmed R, Freeman GJ (marzo de 2007). "La función de la muerte celular programada 1 y sus ligandos en la regulación de la autoinmunidad y la infección". Nature Immunology . 8 (3): 239–45. doi :10.1038/ni1443. PMID 17304234. S2CID 8749576.
^ Messal N, Serriari NE, Pastor S, Nunès JA, Olive D (septiembre de 2011). "PD-L2 se expresa en células T humanas activadas y regula su función" (PDF) . Inmunología molecular . 48 (15–16): 2214–9. doi :10.1016/j.molimm.2011.06.436. PMID 21752471. S2CID 33134166.
^ Lesterhuis WJ, Steer H, Lake RA (octubre de 2011). "PD-L2 se expresa predominantemente en células Th2". Inmunología molecular . 49 (1–2): 1–3. doi :10.1016/j.molimm.2011.09.014. PMID 22000002.
^ ab "Expresión tisular de PDCD1LG2". Atlas de proteínas humanas . Consultado el 5 de marzo de 2020 .
^ abc Yearley JH, Gibson C, Yu N, Moon C, Murphy E, Juco J, et al. (junio de 2017). "Expresión de PD-L2 en tumores humanos: relevancia para la terapia anti-PD-1 en el cáncer". Investigación clínica del cáncer . 23 (12): 3158–3167. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-16-1761 . PMID 28619999.
^ abc Ghiotto M, Gauthier L, Serriari N, Pastor S, Truneh A, Nunès JA, Olive D (agosto de 2010). "PD-L1 y PD-L2 difieren en sus mecanismos moleculares de interacción con PD-1". Inmunología internacional . 22 (8): 651–60. doi :10.1093/intimm/dxq049. PMC 3168865 . PMID 20587542.
^ abc Zhang Y, Chung Y, Bishop C, Daugherty B, Chute H, Holst P, et al. (agosto de 2006). "Regulación de la activación y tolerancia de las células T por PDL2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (31): 11695–700. Bibcode :2006PNAS..10311695Z. doi : 10.1073/pnas.0601347103 . PMC 1544232 . PMID 16864790.
^ "Búsqueda de: PDCD1LG2 - Lista de resultados - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . Consultado el 4 de marzo de 2020 .
^ Tanegashima T, Togashi Y, Azuma K, Kawahara A, Ideguchi K, Sugiyama D, et al. (agosto de 2019). "Inmunosupresión por PD-L2 contra la inmunidad antitumoral espontánea y relacionada con el tratamiento". Investigación clínica del cáncer . 25 (15): 4808–4819. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-18-3991 . hdl : 2324/4475014 . PMID: 31076547.
^ Wang ZL, Li GZ, Wang QW, Bao ZS, Wang Z, Zhang CB, Jiang T (2019). "La expresión de PD-L2 se correlaciona con las características moleculares y clínicas del glioma y actúa como un factor pronóstico desfavorable". Oncoimmunology . 8 (2): e1541535. doi :10.1080/2162402X.2018.1541535. PMC 6343813 . PMID 30713802.
^ Yang H, Zhou X, Sun L, Mao Y (2019). "Correlación entre la expresión de PD-L2 y el resultado clínico en pacientes con cáncer sólido: un metaanálisis". Frontiers in Oncology . 9 : 47. doi : 10.3389/fonc.2019.00047 . PMC 6413700 . PMID 30891423.
^ Tobin JW, Keane C, Gunawardana J, Mollee P, Birch S, Hoang T, et al. (2019). "La progresión de la enfermedad en un plazo de 24 meses en el linfoma folicular se asocia con una menor infiltración inmunitaria intratumoral". Journal of Clinical Oncology . 37 (34): 3300–3309. doi : 10.1200/JCO.18.02365 . PMC 6784528 . PMID 31570492.
^ Obeid JM, Erdag G, Smolkin ME, Deacon DH, Patterson JW, Chen L, et al. (2016). "Expresión de PD-L1, PD-L2 y PD-1 en melanoma metastásico: correlación con células inmunes infiltrantes de tumores y resultado clínico". Oncoimmunology . 5 (11): e1235107. doi :10.1080/2162402X.2016.1235107. PMC 5139635 . PMID 27999753.
Lectura adicional
Tseng SY, Otsuji M, Gorski K, Huang X, Slansky JE, Pai SI, et al. (abril de 2001). "B7-DC, una nueva molécula de células dendríticas con potentes propiedades coestimulantes para las células T". The Journal of Experimental Medicine . 193 (7): 839–46. doi :10.1084/jem.193.7.839. PMC 2193370 . PMID 11283156.
Brown JA, Dorfman DM, Ma FR, Sullivan EL, Munoz O, Wood CR, et al. (febrero de 2003). "El bloqueo de los ligandos de muerte programada-1 en las células dendríticas mejora la activación de las células T y la producción de citocinas". Journal of Immunology . 170 (3): 1257–66. doi : 10.4049/jimmunol.170.3.1257 . PMID 12538684.
Youngnak P, Kozono Y, Kozono H, Iwai H, Otsuki N, Jin H, et al. (Agosto de 2003). "Propiedades de unión diferencial de B7-H1 y B7-DC a la muerte programada-1". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 307 (3): 672–7. doi :10.1016/S0006-291X(03)01257-9. PMID 12893276.
Tsushima F, Iwai H, Otsuki N, Abe M, Hirose S, Yamazaki T, et al. (octubre de 2003). "Contribución preferencial de B7-H1 a la regulación mediada por la muerte programada 1 de las respuestas inflamatorias alérgicas específicas de hapteno". Revista europea de inmunología . 33 (10): 2773–82. doi : 10.1002/eji.200324084 . PMID 14515261. S2CID 34992725.
Aramaki O, Shirasugi N, Takayama T, Shimazu M, Kitajima M, Ikeda Y, et al. (enero de 2004). "La interacción muerte programada-1-muerte programada-L1 es esencial para la inducción de células reguladoras mediante la administración intratraqueal de aloantígeno". Trasplante . 77 (1): 6–12. doi :10.1097/01.TP.0000108637.65091.4B. PMID 14724428. S2CID 25360886.
He XH, Liu Y, Xu LH, Zeng YY (abril de 2004). "Clonación e identificación de dos nuevas variantes de empalme de PD-L2 humano". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 36 (4): 284–9. doi : 10.1093/abbs/36.4.284 . PMID 15253154.
Zhang Z, Henzel WJ (octubre de 2004). "Predicción de péptidos señal basada en el análisis de sitios de escisión verificados experimentalmente". Protein Science . 13 (10): 2819–24. doi :10.1110/ps.04682504. PMC 2286551 . PMID 15340161.
Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, Tsurui Y, Hamada K, Ikeda N, et al. (abril de 2005). "Importancia clínica de la expresión del ligando 1 de muerte programada-1 y del ligando 2 de muerte programada-1 en el cáncer de esófago humano". Clinical Cancer Research . 11 (8): 2947–53. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-1469 . PMID 15837746.
Saunders PA, Hendrycks VR, Lidinsky WA, Woods ML (diciembre de 2005). "Participación de PD-L2:PD-1 en la proliferación de células T, producción de citocinas y adhesión mediada por integrinas". Revista Europea de Inmunología . 35 (12): 3561–9. doi : 10.1002/eji.200526347 . PMID 16278812. S2CID 43876326.
Pfistershammer K, Klauser C, Pickl WF, Stöckl J, Leitner J, Zlabinger G, et al. (mayo de 2006). "No hay evidencia de dualismo en la función y los receptores: PD-L2/B7-DC es un regulador inhibidor de la activación de las células T humanas". Revista Europea de Inmunología . 36 (5): 1104–13. doi :10.1002/eji.200535344. PMC 2975063 . PMID 16598819.
Abelson AK, Johansson CM, Kozyrev SV, Kristjansdottir H, Gunnarsson I, Svenungsson E, et al. (Enero de 2007). "No hay evidencia de asociación entre variantes genéticas de los ligandos PDCD1 y LES". Genes e inmunidad . 8 (1): 69–74. doi : 10.1038/sj.gene.6364360 . PMID 17136123.
Mataki N, Kikuchi K, Kawai T, Higashiyama M, Okada Y, Kurihara C, et al. (febrero de 2007). "Expresión de PD-1, PD-L1 y PD-L2 en el hígado en enfermedades hepáticas autoinmunes". La Revista Estadounidense de Gastroenterología . 102 (2): 302–12. doi :10.1111/j.1572-0241.2006.00948.x. PMID 17311651. S2CID 8083797.
Wang SC, Lin CH, Ou TT, Wu CC, Tsai WC, Hu CJ, et al. (abril de 2007). "Ligandos para el gen de muerte celular programada 1 en pacientes con lupus eritematoso sistémico". The Journal of Rheumatology . 34 (4): 721–5. doi :10.1093/rheumatology/34.8.721. PMID 17343323.