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Metamizol

Frasco de solución oral de dipirona en su envase (letra portuguesa)

El metamizol o dipirona es un analgésico , analgésico y antifebril . Su administración más habitual es por vía oral o por infusión intravenosa. [13] [11] [14] Pertenece a la familia de medicamentos sulfonato de ampirona y fue patentado en 1922. El metamizol se comercializa con varios nombres comerciales. [2] [3] Se utilizó por primera vez con fines médicos en Alemania con la marca "Novalgin", [15] y más tarde se hizo conocido en las naciones eslavas y en la India con el nombre de "Analgin". [16] [17]

La venta de metamizol está restringida en algunas jurisdicciones a raíz de estudios realizados en la década de 1970 que lo correlacionaron con efectos adversos graves, incluida la agranulocitosis . [18] Otros estudios han cuestionado esta sentencia, afirmando en cambio que es un fármaco más seguro que otros analgésicos. [19] [20] El metamizol es popular en muchos países, donde suele estar disponible como medicamento de venta libre . [21]

Usos médicos

El metamizol, con sus potentes propiedades analgésicas (alivio del dolor), antipiréticas (reducción de la fiebre) y espasmolíticas (relajación de las contracciones musculares), se utiliza en el tratamiento del dolor agudo, la fiebre y el dolor causado por espasmos musculares . [22]

Se utiliza principalmente para el dolor perioperatorio , lesiones agudas, cólicos , dolor por cáncer, otras formas agudas/crónicas de dolor y fiebre alta que no responden a otros agentes. [4] El metamizol también controla eficazmente el dolor biliar e intestinal similar al cólico y reduce el espasmo del músculo liso del esfínter de Oddi . [23]

Poblaciones especiales

Se desaconseja su uso durante el embarazo, aunque los estudios realizados en animales son tranquilizadores porque muestran un riesgo mínimo de malformaciones congénitas. Se desaconseja su uso en ancianos y en personas con insuficiencia hepática o renal, pero si es necesario tratar a estos grupos de personas se suele recomendar una dosis menor y precaución. Se desaconseja su uso durante la lactancia, ya que se excreta en la leche materna. [4]

Efectos adversos

Si bien el metamizol es un medicamento relativamente seguro, [24] no está totalmente libre de efectos adversos. [24]

El metamizol tiene un potencial de toxicidad relacionada con la sangre ( discrasias sanguíneas ), pero causa menos toxicidad renal , cardiovascular y gastrointestinal que los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE). [11] Al igual que los AINE, puede provocar broncoespasmo o anafilaxia , especialmente en personas con asma . [14]

Los efectos secundarios graves incluyen agranulocitosis , anemia aplásica , reacciones de hipersensibilidad (como anafilaxia y broncoespasmo ), necrólisis epidérmica tóxica y puede provocar ataques agudos de porfiria , ya que está químicamente relacionado con las sulfonamidas . [3] [11] [14] El riesgo relativo de agranulocitosis parece variar en gran medida según el país de las estimaciones sobre dicha tasa y la opinión sobre el riesgo está fuertemente dividida. [3] [25] [26] La genética puede desempeñar un papel significativo en la sensibilidad al metamizol. [27] Se sugiere que algunas poblaciones son más propensas a sufrir agranulocitosis inducida por metamizol que otras. Como ejemplo, la agranulocitosis relacionada con metamizol parece ser un efecto adverso más frecuente en la población británica en comparación con los españoles. [28] Un informe de evaluación de la Agencia Europea de Medicamentos señaló que "el potencial para inducir agranulocitosis puede estar asociado con las características genéticas de la población estudiada". [29]

Un metanálisis de 2015 concluyó que, según la evidencia disponible "para uso a corto plazo en el ámbito hospitalario, el metamizol parece ser una opción segura en comparación con otros analgésicos ampliamente utilizados", pero que los "resultados estaban limitados por la mediocre calidad general de los informes" analizados. [30]

Una revisión sistemática de 2016 encontró que el metamizol aumentó significativamente el riesgo relativo de sangrado gastrointestinal superior, en un factor de1,4–2,7 veces. [31] Un estudio realizado por uno de los fabricantes del fármaco encontró que el riesgo de agranulocitosis durante la primera semana de tratamiento era de1,1 en un millón, frente a5,9 en un millón para diclofenaco . [ cita médica necesaria ] El efecto terapéutico del metamizol sobre el cólico intestinal se atribuye a sus propiedades analgésicas, sin evidencia de interferencia en la motilidad del intestino delgado o del colon. [23]

El metamizol tiene potencial de hepatotoxicidad. [32]

Contraindicaciones

Hipersensibilidad previa (como agranulocitosis o anafilaxia ) al metamizol o a alguno de los excipientes (p. ej. lactosa ) en la preparación utilizada, porfiria aguda , alteración de la hematopoyesis (como la debida al tratamiento con agentes quimioterapéuticos ), tercer trimestre del embarazo (posibilidad de efectos adversos en el recién nacido), lactancia, niños con un peso corporal inferior a 16 kg, antecedentes de asma inducido por aspirina y otras reacciones de hipersensibilidad a los analgésicos. [4]

En 2018, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) revisó la seguridad del metamizol y concluyó que, en general, es seguro para la población general. Sin embargo, desaconsejó su uso en el tercer trimestre del embarazo o durante la lactancia debido a los riesgos de insuficiencia renal o conducto arterioso para el feto o el lactante. [9]

Interacciones

Se ha identificado una interacción clínicamente grave entre la aspirina y el metamizol en pacientes que toman aspirina regularmente para controlar la enfermedad vascular: esta interacción ocurre debido a un impedimento estérico en el sitio de unión activo de la aspirina a la COX-1 por el metamizol; para controlar esta interacción, se recomienda hacer un retraso entre la ingesta de cada uno de estos medicamentos, tomando la aspirina al menos 30 minutos antes del metamizol. [33]

Los anticoagulantes orales , el litio , el captopril , el triamtereno y los antihipertensivos también pueden interactuar con el metamizol, ya que se sabe que otras pirazolonas interactúan negativamente con estas sustancias.

Sobredosis

Se considera bastante seguro en caso de sobredosis, pero en estos casos se suelen recomendar medidas de soporte, así como medidas para limitar la absorción (como el carbón activado ) y acelerar la excreción (como la hemodiálisis ). [4]

Fisicoquímica

El metamizol es un ácido sulfónico y se presenta en forma de sal de calcio , sodio y magnesio . [3] Su forma de sal de sodio monohidrato es un polvo blanco/casi cristalino que es inestable en presencia de luz, altamente soluble en agua y etanol pero prácticamente insoluble en diclorometano . [35]

Farmacología

Se desconoce su mecanismo de acción preciso, aunque se cree que el metamizol generalmente ejerce su acción inhibiendo la enzima COX-3 , que es responsable de la biosíntesis de prostaglandinas en el sistema nervioso central (SNC), en el cerebro y la médula espinal. Las prostaglandinas son compuestos lipídicos que desempeñan un papel en la inflamación, el dolor y la fiebre. Al inhibir la enzima COX-3 en el SNC, el metamizol reduce la producción de prostaglandinas, aliviando así el dolor, reduciendo la fiebre y potencialmente disminuyendo la inflamación. [14] [36] También se cree que la activación de los sistemas endocannabinoide y opioidérgico desempeña un papel en los efectos analgésicos del metamizol. [37] [20] El metamizol está clasificado como un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) atípico . A diferencia de los AINE típicos, el metamizol exhibe propiedades antiinflamatorias débiles o nulas (al menos en dosis terapéuticas), [22] [36] pero posee potentes efectos analgésicos a través de su acción en el SNC: esta acción central lo distingue de otros AINE, que generalmente ejercen sus efectos periféricamente. [36] La inhibición por metamizol de COX-1 y COX-2 es menos potente que la inhibición de estas enzimas por los AINE tradicionales. [12]

El metamizol se metaboliza en el hígado, donde se convierte en metabolitos activos a través del proceso de N-desmetilación. [38] Se cree que el mecanismo de acción del metamizol se ejerce a través de sus metabolitos activos, específicamente, araquidonoil-4-metilaminoantipirina (ARA-4-MAA) y araquidonoil-4-aminoantipirina (ARA-4-AA). [39] [19] [24] Este mecanismo de acción se ha comparado con el paracetamol y su metabolito activo, el ácido araquidónico , AM404 . El agonista inverso del receptor CB1 AM-251 fue capaz de reducir la respuesta cataléptica y la analgesia térmica del metamizol. [40] Otro estudio encontró que su efecto antihiperalgésico era revertido por el agonista inverso CB2 AM-630 [41] Aunque parece inhibir las fiebres causadas por prostaglandinas, especialmente la prostaglandina E2 , [42] el metamizol parece producir sus efectos terapéuticos por medio de sus metabolitos, especialmente N -metil-4-aminoantipirina (MAA) y 4-aminoantipirina (AA) que se forman a través de la enzima FAAH para crear araquidonoil-4-metilaminoantipirina (ARA-4-MAA) y araquidonoil-4-aminoantipirina (ARA-4-AA). [4]

Es probable que el metamizol induzca las enzimas CYP2B6 y CYP3A4. [22]

Historia

Ludwig Knorr fue un estudiante de Emil Fischer que ganó el Premio Nobel por su trabajo sobre purinas y azúcares, que incluyó el descubrimiento de la fenilhidrazina . [1] [43] En la década de 1880, Knorr estaba tratando de hacer derivados de quinina a partir de fenilhidrazina, y en su lugar hizo un derivado de pirazol , que después de una metilación, convirtió en fenazona , también llamada antipirina, que ha sido llamada "la 'madre' de todos los analgésicos antipiréticos modernos". [1] [44] : 26–27  Las ventas de ese fármaco se dispararon, y en la década de 1890 los químicos de Teerfarbenfabrik Meister, Lucius & Co. (un precursor de Hoechst AG que ahora es Sanofi ), fabricaron otro derivado llamado piramidón que era tres veces más activo que la antipirina. [1]

En 1893, Friedrich Stolz fabricó un derivado de la antipirina, la aminopirina , en Hoechst. [44] : 26–27  Más tarde, los químicos de Hoechst fabricaron un derivado, la melubrina (aminometanosulfonato de antipirina sódica), que se introdujo en 1913; [45] finalmente, en 1920, se sintetizó el metamizol. [20] El metamizol es un derivado metílico de la melubrina y también es un profármaco más soluble del piramidón. [1] [44] : 26–27  El metamizol se comercializó por primera vez en Alemania como "Novalgin" en 1922. [1] [20]

Sociedad y cultura

Estatus legal

Mapa mundial de disponibilidad de Metamizol

El metamizol está prohibido en varios países, se vende con receta en otros (a veces con advertencias fuertes, a veces sin ellas) y se vende sin receta en otros. [18] [46] [47] Por ejemplo, la aprobación fue retirada en Suecia (1974), los EE. UU. (1977), [48] y la India (2013, prohibición levantada en 2014). [49] [17] [50]

Aunque el metamizol está prohibido en los EE. UU. debido a su riesgo de agranulocitosis , [51] encuestas pequeñas informaron que el 28% de los hispanos en Miami lo poseen, [52] y el 38% de los hispanos en San Diego informaron algún uso. [53]

En Estados Unidos, se han realizado ventas y usos no autorizados de metamizol en caballos. Después de analizar los datos de los ensayos sobre su seguridad, la FDA lo aprobó para el tratamiento de la fiebre en equinos. [8]

En medio de la crisis de los opioides , un estudio señaló que el estatus legal del metamizol tiene una relación con el consumo de oxicodona , mostrando que el uso de esos fármacos estaba inversamente correlacionado. Su uso podría ser beneficioso cuando se ajusta al riesgo adictivo de los opioides, especialmente en el uso limitado y controlado de metamizol. [54] Una conferencia israelí de 2019 también justificó el estatus aprobado como preventivo de la dependencia de opioides, y que el metamizol es más seguro que la mayoría de los analgésicos para pacientes con insuficiencia renal. [55]

El metamizol es el medicamento más vendido en São Paulo , Brasil, con 488 toneladas en 2016. [56] Dado este consumo contrastante en comparación con otros países, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA) de Brasil convocó a un panel internacional para evaluar su seguridad en 2001, y la conclusión fue que los beneficios superaban sustancialmente los riesgos, y la imposición de restricciones conduciría a importantes consecuencias negativas para la población. [57] [26] También es muy popular en América Latina en general. En 2022, solo en Brasil se administraron más de 215 millones de dosis. [58]

La empresa farmacéutica búlgara Sopharma lo produce bajo la marca Analgin, que a partir de 2014 ha sido el analgésico más vendido en Bulgaria durante más de una década. [16]

En Alemania, este fármaco es el analgésico más recetado. [54]

En 2012, el dolor de cabeza representó el 70% de su uso en Indonesia. [59]

En 2018, investigadores españoles analizaron el Nolotil (como se conoce al metamizol en España) tras la muerte de varias personas británicas en España. Un posible factor en estas muertes podría haber sido un efecto secundario del metamizol que puede causar agranulocitosis (una reducción del recuento de glóbulos blancos ). [60]

Nombres de marca

Metamizol es el nombre común internacional y en los países donde se comercializa está disponible bajo muchas marcas comerciales. [2]

En Rumania, el metamizol se comercializa como producto farmacéutico original comercializado por Zentiva, Algocalmin, en comprimidos de liberación inmediata de 500 mg. También se comercializa como inyección con 1 g de metamizol sódico disuelto en 2 ml de disolvente.

En Israel se vende bajo la marca "Optalgin" ( hebreo : אופטלגין ), fabricado por Teva .

Se conoce como Sulpirina y Sulpirina en Corea del Sur ( 설피린 ) y Japón. (スルピリン) [61] [62]

Analgin

Analgin (en ruso: Анальгин ) es un nombre genérico utilizado en la farmacopea de la ex Unión Soviética , [63] que sigue utilizándose en las naciones eslavas . En 2011, una empresa rusa intentó sin éxito reclamar el nombre como marca registrada. [64] [65] En Bulgaria, Sopharma logró registrar Analgin como marca registrada en 2004. [66]

Analgin también es el término común utilizado en la farmacopea india. [67]

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