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Ciclooxigenasa-1

La ciclooxigenasa 1 ( COX-1 ), también conocida como prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 ( HUGO PTGS1 ), es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PTGS1 . [5] [6] En los humanos es una de las dos ciclooxigenasas .

Historia

La ciclooxigenasa (COX) es la enzima central en la vía biosintética de las prostaglandinas a partir del ácido araquidónico . Esta proteína fue aislada hace más de 40 años y clonada en 1988. [7] [8]

Gen e isoenzimas

Existen dos isoenzimas de COX codificadas por productos genéticos distintos: una COX-1 constitutiva (esta enzima) y una COX-2 inducible , que difieren en su regulación de la expresión y la distribución tisular. La expresión de estas dos transcripciones está regulada diferencialmente por citocinas y factores de crecimiento relevantes . [9] Este gen codifica COX-1, que regula la angiogénesis en células endoteliales . COX-1 también está involucrado en la señalización celular y el mantenimiento de la homeostasis tisular . Se identificó una variante de empalme de COX-1 denominada COX-3 en el sistema nervioso central de perros, pero no da como resultado una proteína funcional en humanos. También se han descubierto dos proteínas derivadas de COX-1 más pequeñas (las proteínas COX-1 parciales PCOX-1A y PCOX-1B), pero aún no se han descrito sus funciones precisas. [10]

Función

La prostaglandina -endoperóxido sintasa (PTGS), también conocida como ciclooxigenasa (COX), es la enzima clave en la biosíntesis de prostaglandinas. Convierte el ácido araquidónico libre, liberado de los fosfolípidos de membrana en el sitio de unión del éster sn-2 por la actividad enzimática de la fosfolipasa A2, en prostaglandina (PG) H2. La reacción involucra tanto la actividad de la ciclooxigenasa ( dioxigenasa ) como la de la hidroperoxidasa ( peroxidasa ). La actividad de la ciclooxigenasa incorpora dos moléculas de oxígeno al ácido araquidónico o sustratos de ácidos grasos poliinsaturados alternativos, como el ácido linoleico y el ácido eicosapentaenoico . El metabolismo del ácido araquidónico forma un peróxido intermedio lábil, PGG2 , que se reduce al alcohol correspondiente, PGH2, por la actividad hidroperoxidasa de la enzima.

Mientras metaboliza el ácido araquidónico principalmente a PGG2, la COX-1 también convierte este ácido graso en pequeñas cantidades de una mezcla racémica de ácidos 15-hidroxiicosatetraenoicos (es decir, 15-HETE) compuesta de ~22% de estereoisómeros 15( R )-HETE y ~78% de estereoisómeros 15( S )-HETE así como una pequeña cantidad de 11( R )-HETE. [11] Los dos estereoisómeros 15-HETE tienen actividades biológicas intrínsecas pero, quizás más importante aún, pueden metabolizarse aún más a una clase importante de agentes antiinflamatorios, las lipoxinas . [12] Además, PGG2 y PGH2 se reorganizan de forma no enzimática en una mezcla de ácidos 12-hidroxiheptadecatrienoicos , a saber, ácido 12-(S)-hidroxi-5Z,8E,10E-heptadecatrienoico (es decir, 12-HHT) y ácido 12-(S)-hidroxi-5Z,8Z,10E-heptadecatrienoico más malonildialdehído . [13] [14] [15] y pueden ser metabolizados por CYP2S1 a 12-HHT [16] [17] (véase ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico ). Estos metabolitos alternativos de COX-1 pueden contribuir a sus actividades.

La COX-1 promueve la producción del revestimiento mucoso natural que protege el estómago interno y contribuye a reducir la secreción de ácido y el contenido de pepsina. [18] [19] La COX-1 normalmente está presente en una variedad de áreas del cuerpo, incluido no solo el estómago sino también cualquier sitio de inflamación.

Importancia clínica

La COX-1 es inhibida por fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) como la aspirina . El tromboxano A2 , el principal producto de la COX-1 en las plaquetas, induce la agregación plaquetaria. [20] [21] La inhibición de la COX-1 es suficiente para explicar por qué la aspirina en dosis bajas es eficaz para reducir los eventos cardíacos.

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000095303 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000047250 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Yokoyama C, Tanabe T (diciembre de 1989). "Clonación del gen humano que codifica la prostaglandina endoperóxido sintasa y estructura primaria de la enzima". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 165 (2): 888–94. doi :10.1016/S0006-291X(89)80049-X. PMID  2512924.
  6. ^ Funk CD, Funk LB, Kennedy ME, Pong AS, Fitzgerald GA (junio de 1991). "Prostaglandina G/H sintasa de células plaquetarias/eritroleucémicas humanas: clonación de ADNc, expresión y asignación cromosómica de genes". FASEB Journal . 5 (9): 2304–12. doi : 10.1096/fasebj.5.9.1907252 . PMID  1907252. S2CID  46147389.
  7. ^ Bakhle YS (1999). "Estructura de las enzimas COX-1 y COX-2 y su interacción con inhibidores". Drugs of Today . 35 (4–5): 237–50. doi :10.1358/dot.1999.35.4-5.552200. PMID  12973429.
  8. ^ Sakamoto C (octubre de 1998). "Funciones de la COX-1 y la COX-2 en la fisiopatología gastrointestinal". Revista de Gastroenterología . 33 (5): 618–24. doi :10.1007/s005350050147. PMID  9773924. S2CID  9407329.
  9. ^ "Gen Entrez: PTGS1 prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (prostaglandina G/H sintasa y ciclooxigenasa)".
  10. ^ Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL (octubre de 2002). "COX-3, una variante de la ciclooxigenasa-1 inhibida por acetaminofeno y otros fármacos analgésicos/antipiréticos: clonación, estructura y expresión". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (21): 13926–31. doi : 10.1073/pnas.162468699 . PMC 129799 . PMID  12242329. 
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  17. ^ Frömel T, Kohlstedt K, Popp R, Yin X, Awwad K, Barbosa-Sicard E, Thomas AC, Lieberz R, Mayr M, Fleming I (enero de 2013). "Citocromo P4502S1: una nueva epoxigenasa de ácidos grasos de monocitos/macrófagos en placas ateroscleróticas humanas". Investigación básica en cardiología . 108 (1): 319. doi :10.1007/s00395-012-0319-8. PMID  23224081. S2CID  9158244.
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  19. ^ Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. (2008). Principios de medicina interna de Harrison (17.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. pág. 661. ISBN . 978-0-07-146633-2.
  20. ^ Parker KL, Brunton LL, Lazo JS (2005). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical Publishing Division. pág. 1126. ISBN 0-07-142280-3.
  21. ^ Weitz JI (2008). "Capítulo 112. Fármacos antiplaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos". En Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J (eds.). Harrison's Principles of Internal Medicine (17.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-85-532-3. 978-0-07-146633-2.

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