Michael Beaureguard Alan Oldstone (9 de febrero de 1932 - 13 de julio de 2023) [1] fue un virólogo e inmunólogo estadounidense conocido por su trabajo sobre la patogénesis viral , un campo del que se le considera uno de los fundadores. [2] Él y su grupo originaron varios conceptos importantes, incluido el mimetismo molecular , la enfermedad asociada a los complejos inmunes y la idea de que los virus persistentes pueden alterar el funcionamiento celular de maneras significativas. [1] [2] Su investigación se centró en los virus de ARN que infectan a los animales, en particular el virus de la coriomeningitis linfocítica , pero también el virus de la influenza , el virus del sarampión y otros, a menudo utilizando modelos de infección en ratones. Oldstone pasó toda su carrera investigadora en el Scripps Research Institute (1966-2019). Además de sus escritos académicos, publicó el libro para público general, Viruses, Plagues, and History (1998).
Oldstone nació en 1932 en Manhattan , Nueva York, de padres judíos. [1] Su padre era un hombre de negocios en la industria minorista y su madre modelaba para Vogue . [3] Estudió inglés e historia en la Universidad de Alabama (1950-54). [1] Después de graduarse, pasó 2,5 años en la 82.ª División Aerotransportada del Ejército de los EE. UU ., destinado en Alemania, con el rango de teniente. [2] [4] [5]
Luego se formó en medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland , donde fue asesorado por el especialista en enfermedades infecciosas, Theodore Woodward . [1] [5] Simultáneamente, realizó estudios de posgrado en bioquímica con el grupo de William D. McElroy en la Universidad Johns Hopkins , y en microbiología con Charles Weissmann, Sheldon Greisman y en el grupo de Jacob Fine. [5] Después de obtener su título de médico en 1961, Oldstone completó residencias en medicina y neurología en el Hospital Universitario de Baltimore . [2] [3] [6]
En 1966, Oldstone fue a lo que entonces era la Scripps Clinic and Research Foundation (más tarde el Scripps Research Institute), La Jolla , California, donde inicialmente trabajó bajo su dirección, Frank J. Dixon , y también fue influenciado por el virólogo Karl Habel. Oldstone rápidamente obtuvo la titularidad en Scripps, donde fundó su propio laboratorio en 1969; permaneció en el instituto por el resto de su carrera, jubilándose en 2019. [1] [5] Ocupó cátedras en neurociencias moleculares e integradoras (1989-2008) y en inmunología y ciencia microbiana (2008-17). [4] Formó a muchos becarios postdoctorales, incluidos Rafi Ahmed [2] y Patrick Sissons . [7]
Peter M. Howley describe a Oldstone en un obituario como "uno de los fundadores del campo de la patogénesis viral", junto con Bernard N. Fields y Abner L. Notkins. [2] Rafi Ahmed considera que su grupo originó "nuevos conceptos importantes en patogénesis viral e inmunidad"; [1] estos incluyen mimetismo molecular , enfermedad asociada con complejos inmunes y la idea de que los virus persistentes pueden alterar el funcionamiento celular de maneras significativas. [1] [2] Ahmed concluye que los descubrimientos tenían un "tema subyacente importante y compartido... La sabiduría convencional era que los virus causan enfermedades al matar sus células objetivo in vivo, pero los estudios pioneros [de Oldstone] documentaron que la respuesta inmune al virus también es un contribuyente importante a la patogénesis de la enfermedad". [1] Ahmed atribuye el éxito de Oldstone al estudio de la infección en modelos de ratón "bien definidos" y al uso de una gama de técnicas "de vanguardia". [1]
La investigación de Oldstone se centró principalmente en el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), un arenavirus de ratones que infecta las células del ratón sin matarlas. Si se infecta en la edad adulta, el LCMV suele ser eliminado rápidamente por el sistema inmunitario (infección aguda), pero en ratones infectados de forma congénita , el virus puede persistir a largo plazo sin causar síntomas evidentes. [2] [5] En una revisión de 2016, Oldstone se refiere al sistema modelo de infección por LCMV en ratones como "una piedra de Rosetta para resolver varios acertijos importantes en biología relacionados con las enfermedades humanas". [3] Cuando comenzó su investigación en 1966, se pensaba que los ratones con infecciones persistentes no podían producir anticuerpos contra el LCMV porque se habían vuelto tolerantes al virus y, de hecho, la sangre de los animales carecía de niveles detectables de anticuerpos anti-LCMV. [5] Sin embargo, los ratones con infección persistente por LCMV pueden desarrollar una forma de enfermedad renal que suele estar causada por anticuerpos, y fue este acertijo el que Dixon sugirió que Oldstone debería abordar. [2] [5] Oldstone demostró que los ratones infectados persistentemente sí producían anticuerpos anti-LCMV, pero no se localizaban en la sangre sino que se depositaban en los riñones y otros órganos, donde se unían al virus para formar complejos inmunes . Estos complejos anticuerpo-virus eran responsables de la enfermedad renal. Más tarde demostró hallazgos similares en otros virus de ratón asociados con infecciones persistentes, incluido el retrovirus , el virus de la leucemia murina de Gross. [5] Los complejos inmunes asociados con la patología también son una característica de las infecciones virales persistentes con muchos virus, incluidos los que infectan a los humanos. [1] [5]
A principios de la década de 1980, Oldstone, con Robert Fujinami y otros en su laboratorio, descubrió el fenómeno que llamaron mimetismo molecular , por el cual los productos virales que son similares a las proteínas del huésped pueden dar lugar a una respuesta autoinmune porque los anticuerpos contra el virus reaccionan de forma cruzada con los tejidos del huésped. [1] [2] [5] En 1991, utilizando un modelo de ratón transgénico que expresaba un producto de LCMV en las células β pancreáticas , Oldstone y sus colaboradores demostraron que la infección con LCMV conducía a la diabetes , porque la respuesta antiviral también destruía las células β productoras de insulina . [5]
Otra línea de investigación de Oldstone durante la década de 1980 se centró en las formas en que el LCMV afecta a las células huésped que infecta. Sus hallazgos incluyen que las células endocrinas dejan de producir hormona de crecimiento y que GAP43 está regulado a la baja en las células nerviosas ; en ambos casos, los cambios inducidos por el virus causaron enfermedad o deterioro en el ratón infectado. [5] Más tarde, demostró que el LCMV induce el regulador inmunológico interleucina 10 , que regula a la baja la respuesta inmune, lo que permite que el virus escape a la eliminación y favorece el establecimiento de infecciones persistentes. [5]
En la década de 2000 y principios de la de 2010, Oldstone estudió el virus de la gripe (otro virus de ARN de cadena negativa ) que causa infecciones agudas que a menudo se caracterizan por una reacción exagerada del sistema inmunitario en una tormenta de citocinas potencialmente mortal . Oldstone, junto con su colega Hugh Rosen, estudió la tormenta de citocinas provocada en ratones y hurones por la infección con el virus de la gripe H1N1 y demostró que la reacción exagerada del sistema inmunitario era responsable de algunos de los síntomas. [5]
Además, demostraron que un agonista del receptor 1 de esfingosina-1-fosfato podría reducir la activación inapropiada de las células T sin impedir la generación de anticuerpos, para proporcionar un efecto protector en este modelo animal que fue superior al del agente antigripal autorizado oseltamivir . Su investigación proporcionó una prueba de concepto de que los moduladores inmunitarios podrían reducir la mortalidad por influenza al menos tan bien como los inhibidores de la neuraminidasa como el oseltamivir en este modelo, y también sugiere que los medicamentos dirigidos a la vía de la esfingosina-1-fosfato podrían ser efectivos contra el hantavirus y el coronavirus 1 del síndrome respiratorio agudo severo , donde se sabe que las tormentas de citocinas contribuyen a la patología. [5] [8]
El virus del sarampión , otro virus de ARN de cadena negativa, fue otro foco de investigación. [5] [6] El sarampión suele ser una infección aguda, pero rara vez la persistencia viral en el sistema nervioso puede eventualmente conducir a una panencefalitis esclerosante subaguda . Oldstone postuló que los cambios en los productos virales inducidos por la respuesta de anticuerpos, denominados "modulación de antígenos inducida por anticuerpos", podrían permitir que virus como el del sarampión evadan la respuesta inmune, inclinando así la balanza hacia la persistencia viral. Continuó demostrando que los anticuerpos podían de hecho precipitar cambios en la expresión de proteínas virales. Su hipótesis ha sido confirmada desde entonces por otros que estudian otros virus persistentes. [6]
Después de estudiar historia para su primer título, Oldstone mantuvo su interés en el tema. [1] [5] En 1996 coeditó, con Hilary Koprowski , Microbe Hunters: Then And Now , una colección de ensayos sobre el libro de Paul de Kruif de 1926 Microbe Hunters , que Oldstone reconoció como una inspiración para seguir una carrera relacionada con las enfermedades infecciosas. [2] [9] En 1998, Oldstone publicó un libro para público general, Viruses, Plagues, and History , con Oxford University Press , y la última edición apareció en 2020. [1] [2] La primera edición fue revisada positivamente por Robin A. Weiss en Science , quien la describe como "relatos concisos y reveladores" de las principales epidemias de virus y los virólogos asociados con ellas, y llama al libro "lectura accesible para los no especialistas". [10] Una reseña más crítica de Sheryl Gay Stolberg en The New York Times considera que el libro está "salpicado de buenas anécdotas", pero critica la prosa como "densa, excesivamente técnica y carente de detalles". [11]
Entre sus libros académicos se incluye Concepts in Viral Pathogenesis , coeditado con Abner L. Notkins (1984). [12] [13]
Oldstone fue miembro electo del Instituto de Medicina (ahora Academia Nacional de Medicina; 2003) y de la Academia Nacional de Ciencias (2008). [2] Sus premios incluyen el Premio Internacional de Medicina J. Allyn Taylor , con Bernard Moss y Bernard Roizman , por su trabajo sobre la patogénesis viral y las interacciones entre el virus y su huésped (1997), [2] y el Premio Pionero en NeuroVirología de la Sociedad Internacional de NeuroVirología , por "avances significativos que han llevado a la comprensión de la persistencia viral y la inmunidad en el sistema nervioso" (2003). [6]
Estuvo casado con Elizabeth (Betsy) Hoster Oldstone, una maestra; tuvieron una hija y dos hijos. [4] [5] [14] Oldstone murió el 13 de julio de 2023 en La Jolla. [2]