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S1PR1

El receptor 1 de esfingosina-1-fosfato (receptor 1 de S1P o S1PR1), también conocido como gen de diferenciación endotelial 1 (EDG1), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen S1PR1 . S1PR1 es un receptor acoplado a proteína G que se une a la molécula de señalización bioactiva esfingosina 1-fosfato (S1P). S1PR1 pertenece a una subfamilia de receptores de esfingosina-1-fosfato que comprende cinco miembros (S1PR1-5). [5] S1PR1 se identificó originalmente como un transcrito abundante en células endoteliales [6] y tiene un papel importante en la regulación de la estructura del citoesqueleto de las células endoteliales , la migración, la formación de redes similares a capilares y la maduración vascular. [7] [8] Además, la señalización de S1PR1 es importante en la regulación de la maduración, migración y tráfico de linfocitos . [9] [10]

Estructura

Al igual que los demás miembros de la familia GPCR , S1PR1 está compuesto por siete hélices transmembrana dispuestas en un haz estructuralmente conservado. [5] Al igual que otros GPCR, en la región extracelular S1PR1 está compuesto por tres bucles: ECL1 entre las hélices II y III, ECL2 entre las hélices IV y V y ECL3 entre las hélices VI y VII. En comparación con los demás miembros de la familia, S1PR1 tiene algunas características específicas. El extremo N de la proteína se pliega como una tapa helicoidal por encima de la parte superior del receptor y, por lo tanto, limita el acceso de los ligandos al bolsillo de unión anfipático . Esta marcada anfipaticidad concuerda de hecho con la naturaleza zwitteriónica de S1P. Además, las hélices ECL1 y ECL2 se empaquetan firmemente contra la hélice N-terminal, lo que ocluye aún más el acceso del ligando desde el espacio extracelular. Es probable que la S1P o los análogos de la S1P lleguen al bolsillo de unión desde dentro de la membrana celular y no desde el espacio extracelular, puede ser a través de una abertura entre las hélices I y VII. En comparación con los otros GPCR, esta región es más abierta debido a una posición diferente de las hélices I y II hacia la hélice III. [5] Esta oclusión del espacio de acceso del ligando desde el espacio extracelular también podría explicar la saturación lenta de la unión del receptor en presencia de un exceso de ligando. [11]

Función

Al igual que los demás miembros de la familia GPCR, S1PR1 detecta su ligando desde fuera de la célula y activa vías de señalización intracelular que finalmente conducen a respuestas celulares. La señal se transduce a través de la asociación del receptor con diferentes proteínas G , lo que recluta una serie de sistemas para la amplificación posterior de la señal. [12]

Sistema inmunitario

Tráfico de células inmunes

La S1P y sus receptores desempeñan un papel clave en la regulación del tráfico de células inmunitarias mediante la formación de gradientes que guían a las células inmunitarias entre los tejidos y los compartimentos vasculares. La S1PR1 es fundamental para promover la salida de células T de los órganos linfoides , mientras que los cambios en los niveles de S1P pueden influir en la migración y el posicionamiento de las células inmunitarias en los tejidos linfoides y no linfoides durante la inflamación o la vigilancia inmunitaria. [13]

S1PR1, ubicado principalmente en la membrana celular de la mayoría de los linfocitos, se une al abundante ligando S1P en el torrente sanguíneo para promover la salida de los linfocitos de los órganos linfoides, lo que les permite viajar a los tejidos afectados. S1PR1 responde al gradiente de S1P entre los tejidos linfoides (S1P bajo) y la linfa (S1P alto), lo que facilita el movimiento de las células T a través de la barrera endotelial. [14] Sin embargo, tras la activación de las células T en los órganos linfoides a través de la señalización de citocinas y receptores de células T , se expresa la proteína Cluster of Differentiation 69 ( CD69 ) y forma un complejo con S1PR1. Esta interacción, que involucra el dominio transmembrana CD69 y la hélice-4 de S1PR1, conduce a la internalización y degradación de S1PR1, lo que evita la unión de S1P y la señalización descendente. [15] Este mecanismo da como resultado la retención temporal de linfocitos dentro de los órganos linfáticos, lo que mejora las posibilidades de activación exitosa de los linfocitos, especialmente si la señal de activación inicial fue débil. Tras el encuentro con el antígeno o la estimulación con interferón tipo I en los órganos linfoides, la expresión de S1PR1 disminuye a través de la interacción con CD69 y la regulación negativa del factor de transcripción Kruppel-like factor 2. [16] Las células T efectoras finalmente reexpresan S1PR1 para salir del ganglio linfático y entrar en los tejidos periféricos. Sin embargo, el aumento de los niveles de S1P en los tejidos linfoides, debido a la inhibición de la liasa S1P, la inflamación o los ligandos sintéticos de S1PR1 como FTY720 , pueden bloquear la salida de las células T al disipar el gradiente de S1P, inducir la internalización de S1PR1 y mejorar los contactos de la unión endotelial para cerrar los puertos de salida. [16]

Regulación de células inmunes

La activación de S1PR1 está muy involucrada en la regulación y el desarrollo de las células inmunes . El receptor 1 de esfingosina-1-fosfato también está involucrado en la modulación inmune y directamente involucrado en la supresión de las respuestas inmunes innatas de las células T. [17] Dependiendo de la proteína G acoplada a S1PR1, se logran diversos efectos celulares: G αi y G αo modulan la supervivencia celular, la proliferación y la motilidad ; G α12 y G α13 modulan la remodelación del citoesqueleto y los cambios en la forma celular y G αq modula varias funciones efectoras celulares. [12] Todas las funciones intracelulares ocurren a través de la interacción con Gαi y Gαo: estas dos proteínas reclutan otras proteínas para la amplificación descendente de la señal. [12] Las principales funciones efectoras descendentes del sistema S1P-S1PR1 son las siguientes:

  1. La vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y de la proteína quinasa B dependiente de lípidos (PKB) aumenta la supervivencia de los linfocitos y otras células inmunes al inhibir la apoptosis .
  2. La fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) y la GTPasa RAC son responsables de la migración de los linfocitos y sus interacciones con otras células o con superficies de tejido conectivo. [12] Los timocitos deficientes en S1PR1 no emigran del timo, lo que resulta en un mayor número de timocitos maduros en el timo y en hiperplasia medular, y pocas células T deficientes en S1PR1 se pueden detectar en la sangre, los ganglios linfáticos , el bazo o los órganos no linfoides en estos modelos de ratón. [9] [10] La proliferación de células inmunes se debe a señales mediadas por S1P a través de la GTPasa RAS y la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). IV) Los aumentos inducidos por la fosfolipasa C (PLC) en los niveles de calcio intracelular permiten la secreción de citocinas y otros mediadores inmunes. [12]

Vasculogénesis

S1PR1 es uno de los principales receptores responsables del crecimiento y desarrollo vascular , al menos durante la embriogénesis . [18] En las células endoteliales vasculares, la unión de S1P a S1PR1 induce migración, proliferación, supervivencia celular y morfogénesis en estructuras similares a capilares. [19] Además, la unión de S1P a S1PR1 está implicada en la formación de uniones adherentes célula-célula , inhibiendo así la permeabilidad paracelular de solutos y macromoléculas . [20] [21] También se demostró in vivo que S1P se sinergiza con factores angiogénicos como FGF-2 y VEGF en la inducción de angiogénesis y maduración vascular a través de S1PR1. [21] [22] mostraron que los ratones S1PR1- KO murieron durante el desarrollo debido a un defecto en la estabilización vascular, lo que sugiere que este receptor es esencial para el desarrollo vascular. En conclusión, varias evidencias confirman que S1P a través de S1PR1 es un potente regulador del crecimiento y desarrollo vascular, al menos durante la embriogénesis. [18]

Importancia clínica

Cáncer

S1PR1 está involucrado en la motilidad de las células cancerosas tras la estimulación por S1P. La vía de señalización involucra a RAC-CDC42 y se correlaciona con la activación de ERK1 y ERK2 . La vía RAC-CDC42 conduce a la migración celular, mientras que la vía ERK conduce a la proliferación y neovascularización [23] [24] demostraron que S1PR1 se induce fuertemente en células endoteliales durante la angiogénesis tumoral y un ARNi contra S1PR1 fue capaz de inhibir la angiogénesis y el crecimiento tumoral. S1PR1 también está involucrado en otros tipos de cáncer: las células de fibrosarcoma migran tras la activación de S1PR1 por S1P a través de la vía dependiente de RAC1-CDC42) [25] [26] y la invasión de células de cáncer de ovario involucra S1PR1 o S1PR3 y la movilización de calcio. [27]

Esclerosis múltiple

S1PR1 está involucrado en la esclerosis múltiple . Fingolimod , un fármaco que internaliza el receptor, está aprobado como agente modificador de la enfermedad en la esclerosis múltiple. Existen otros moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato . Van Doorn et al. (2010) [28] observaron un fuerte aumento en la expresión de S1PR1 (y S1PR3) en astrocitos hipertróficos tanto en las lesiones activas como inactivas de esclerosis múltiple de pacientes en comparación con los pacientes no afectados.

Evolución

Parálogospara S1PR1Gene[29]

Interacciones

Se ha demostrado que S1PR1 interactúa con el receptor 5-HT1A , [30] GNAI1 , [31] y GNAI3 . [31]

Véase también

Referencias

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Enlaces externos

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