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Neutropenia congénita grave

La neutropenia congénita grave ( SCN ), también conocida a menudo como síndrome o enfermedad de Kostmann , es un grupo de trastornos raros que afectan la mielopoyesis , causando una forma congénita de neutropenia , generalmente sin otras malformaciones físicas. La SCN se manifiesta en la infancia con infecciones bacterianas potencialmente mortales. [2] Provoca infecciones piógenas graves. Puede ser causada por herencia autosómica dominante del gen ELANE, herencia autosómica recesiva del gen HAX1. Existe un mayor riesgo de leucemia y cánceres mielodisplásicos.

La mayoría de los casos de SCN responden al tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos ( filgrastim ), que aumenta el recuento de neutrófilos y disminuye la gravedad y frecuencia de las infecciones. [2] Aunque este tratamiento ha mejorado significativamente la supervivencia, las personas con SCN corren el riesgo de sufrir complicaciones a largo plazo, como trastornos clonales hematopoyéticos ( síndrome mielodisplásico , leucemia mieloide aguda ).

La enfermedad de Kostmann (SCN3), el subtipo inicial reconocido, fue descrita clínicamente en 1956. Este tipo tiene un patrón de herencia autosómico recesivo , mientras que el subtipo más común, SCN1, muestra una herencia autosómica dominante .

Presentación

Los lactantes con SCN tienen infecciones frecuentes: el 50% tiene una infección significativa en el plazo de un mes, la mayoría de los demás a los seis meses. [3] Su etiología suele ser bacteriana, especialmente estafilocócica , y suelen implicar abscesos, tanto cutáneos como de órganos internos, neumonía, mastoiditis (inflamación del proceso mastoideo) y sepsis. Todas ellas son potencialmente mortales para los lactantes. [4]

Genética

La forma más común, SCN1, es autosómica dominante.
La enfermedad de Kostmann, que es SCN3, se hereda con un patrón autosómico recesivo.

La enfermedad de Kostmann, SCN3, se hereda de manera autosómica recesiva, pero el subtipo más común del síndrome de Kostmann, SCN1, es autosómico dominante. [7]

Una proporción significativa de SCN carece de una mutación conocida. [8] Los subtipos reconocidos del síndrome de Kostmann son:

Ocasionalmente, el SCN puede surgir de mutaciones SBDS . [8]

Uso

La neutropenia congénita grave (NCG) se utiliza como término general para todas las enfermedades que afectan de forma más destacada a la mielopoyesis . El síndrome de Kostmann puede referirse de forma restrictiva a la enfermedad de Kostmann en concreto, o puede utilizarse como sinónimo de NCG como término general . Estos subtipos de síndrome son fenotípicamente similares a pesar de surgir de diferentes anomalías genéticas. [3]

La enfermedad de Kostmann es una forma de neutropenia congénita grave (SCN), específicamente el tipo 3 (SCN3), [15] que es una afección autosómica recesiva poco común en la que se detecta neutropenia crónica grave poco después del nacimiento. [7] [16] El trastorno fue descubierto en 1956 en una familia extensa en el norte de Suecia por Rolf Kostmann, un médico sueco. [17] [18]

Aunque las mutaciones de más de 15 genes causan neutropenia congénita grave (en un sentido general) [19] no todas ellas suelen considerarse como SCN. El uso clínico excluye dos amplias categorías de neutropenia congénita. Se excluyen las enfermedades que afectan abiertamente a múltiples sistemas en lugar de afectar de forma más destacada a la mielopoyesis . Por tanto, la SCN excluye la neutropenia grave que puede producirse en enfermedades congénitas como el síndrome de Shwachman-Diamond , el síndrome de Barth , el síndrome de Chédiak-Higashi , el síndrome WHIM y la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo Ib. [19] Otro grupo de otros trastornos hereditarios diversos, como el síndrome de hiper IgM , el síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS), el síndrome de Griscelli (GS), la PN, la deficiencia de P14, el síndrome de Cohen y la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) pueden mostrar neutropenia congénita, pero carecen de hallazgos en la médula ósea típicos de la SCN. [ cita requerida ]

Este grupo de enfermedades también puede tener características adicionales como albinismo parcial , retinopatía o neuropatía , y no tienden a degenerar en leucemia mieloide aguda . [3]

Deficiencia de GATA2

La deficiencia de GATA2 es una agrupación de varios trastornos causados ​​por un defecto común, a saber, mutaciones inactivantes familiares o esporádicas en uno de los dos genes GATA2 parentales . Estas mutaciones autosómicas dominantes causan una reducción, es decir, una haploinsuficiencia , en los niveles celulares del producto del gen, GATA2 . La proteína GATA2 es un factor de transcripción crítico para el desarrollo embrionario , el mantenimiento y la funcionalidad de las células madre formadoras de sangre , linfáticas y de otros tejidos . Como consecuencia de estas mutaciones, los niveles celulares de GATA2 son deficientes y los individuos desarrollan con el tiempo presentaciones hematológicas, inmunológicas, linfáticas u otras que pueden comenzar como anomalías aparentemente benignas pero que comúnmente progresan a un trastorno más grave. Un porcentaje pequeño pero significativo de individuos con deficiencia de GATA2 presentan neutropenia congénita. Esta neutropenia es típicamente leve, a menudo persiste durante años y, por lo tanto, no es un trastorno del síndrome de Kostmann. Con el tiempo, sin embargo, la deficiencia generalmente progresa para incluir trombocitopenia , aumenta la susceptibilidad a infecciones debido, por ejemplo, a micobacterias atípicas o al virus del papiloma humano , disfunción de órganos no hematológicos, síndrome mielodisplásico y/o leucemia , particularmente leucemia mielógena aguda . [20] [21] [22]

Fisiopatología

Las diversas mutaciones son responsables del inicio prematuro de la apoptosis en los mielocitos, generalmente en la etapa de promielocito, lo que lleva a su destrucción prematura o al bloqueo de la maduración en la médula ósea. [23] La producción ineficaz de neutrófilos conduce a una disminución en el recuento absoluto de neutrófilos y una mayor susceptibilidad posterior a las infecciones. Puede haber, además, otros cambios moleculares/genéticos subyacentes que produzcan mutaciones del ADN e inestabilidad del genoma, que contribuyen al inicio y progresión de esta enfermedad. [ cita requerida ]

Diagnóstico

Un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) crónicamente inferior a 500/mm3, habitualmente inferior a 200/mm3, es el signo principal de la enfermedad de Kostmann. Otros elementos incluyen la gravedad de la neutropenia, la cronología (desde el nacimiento; no aparece más tarde) y otros hallazgos normales (hemoglobina, plaquetas, salud corporal general). La neutropenia aislada en los lactantes puede ocurrir en infecciones virales, neutropenia autoinmune de la infancia, supresión de la médula ósea por un fármaco o toxina, hiperesplenismo y transferencia placentaria pasiva de IgG materna. [3]

Un análisis de médula ósea puede ayudar al diagnóstico. La médula ósea suele mostrar precursores tempranos de granulocitos , pero el desarrollo mielopoyético se detiene ("se detiene") en la etapa de promielocito y/o mielocito , de modo que se observan pocas formas maduras. La supervivencia de los neutrófilos es normal. [ cita requerida ]

Tratamiento

La administración regular de factor estimulante de colonias de granulocitos exógeno ( filgrastim ) mejora clínicamente el recuento de neutrófilos y la función inmunológica y es la base del tratamiento, aunque puede aumentar el riesgo de mielofibrosis y leucemia mieloide aguda a largo plazo. [24]

Más del 90% de los SCN responden al tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos ( filgrastim ), que ha mejorado significativamente la supervivencia. [ cita requerida ]

Véase también

Referencias

  1. ^ abcdef Dale DC, Makaryan V (2018) [2002]. "Neutropenia relacionada con ELANE". GeneReviews . PMID  20301705. Consultado el 12 de agosto de 2019 .
  2. ^ abBoztug , K; Appaswamy, G; Ashikov, A; Schäffer, AA; Salzer, U; Diestelhorst, J; Germeshausen, M; Brandes, G; Lee-Gossler, J; Noyán, F; Gatzke, Alaska; Minkov, M; Greil, J; Kratz, C; Petropoulou, T; Pellier, yo; Bellanné-Chantelot, C; Rezaei, N; Monkemöller, K; Irani-Hakimeh, N; Bakker, H; Gerardy-Schahn, R; Zeidler, C; Grimbacher, B; Welte, K; Klein, C (1 de enero de 2009). "Un síndrome con neutropenia congénita y mutaciones en G6PC3". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 360 (1): 32–43. doi :10.1056/nejmoa0805051. PMC 2778311. PMID  19118303 . 
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  4. ^ Kawalec, Wanda (2015). Pediatría . Varsovia: PZWL. pag. 1070.ISBN​ 978-83-200-4631-1.
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  6. ^ Gen WAS; WAS. Herencia mendeliana en línea en el hombre. Universidad Johns Hopkins. [2]
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  9. ^ ab Germeshausen, M., Deerberg, S., Peter, Y., et al. El espectro de mutaciones de ELANE y sus implicaciones en la neutropenia congénita y cíclica grave. Hum. Mutat . 34: 905-914, 2013. PMID|23463630]
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  17. ^ Kostmann R (1956). "Agranulocitosis genética infantil; agranulocitosis infantilis hereditaria". Acta Paediatr . 45 (Supl 105): 1–78. doi :10.1111/j.1651-2227.1956.tb06875.x. PMID  13326376. S2CID  71420679.
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Lectura adicional

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