CX-516 , uno de los primeros y prototípicos AMPAR PAM. Es un AMPAR PAM de bajo impacto.Tulrampator (S-47445, CX-1632), un AMPAR PAM más nuevo y de alto impacto.
El AMPAR es uno de los receptores más expresados en el cerebro y es responsable de la mayor parte de la neurotransmisión rápida de aminoácidos excitadores en el sistema nervioso central (SNC). [4] Teniendo en cuenta el amplio impacto de los AMPAR en el SNC, es difícil apuntar selectivamente a los AMPAR involucrados en la enfermedad, y se cree que la mejora global de los AMPAR puede estar asociada con un nivel intolerable de toxicidad . [4] [1] Por esta razón, se ha puesto en duda la viabilidad de los activadores AMPAR para su uso en medicina. [1] Sin embargo, dosis bajas de activadores de AMPAR pueden ser útiles, y los AMPAR PAM, que, a diferencia de los agonistas, muestran selectividad por subpoblaciones de AMPAR de diferentes composiciones de subunidades, pueden tener un mayor potencial para aplicaciones médicas. [4] [1]
Farmacología
Los AMPAR PAM se unen a uno o más sitios alostéricos en el complejo AMPAR y potencian el receptor. [4] A diferencia de los activadores de AMPAR del sitio ortostérico (activo/glutamato), también conocidos como agonistas de AMPAR, los AMPAR PAM solo potencian la señalización de AMPAR en presencia de glutamato y, por lo tanto, no activan el receptor directamente. [4] Además, mientras que los agonistas de AMPAR activan todos los AMPAR, los AMPAR PAM pueden mostrar selectividad para subpoblaciones específicas de AMPAR. [4] Esto se debe a que el AMPAR está compuesto por diferentes combinaciones de varias subunidades, y los sitios alostéricos difieren según las diferentes combinaciones de subunidades. [4]
Los AMPAR PAM se pueden agrupar ampliamente en dos tipos según su sitio de unión y su impacto en la activación de AMPAR: de bajo impacto (tipo I) y de alto impacto (tipo II). [5] Los AMPAR PAM de bajo impacto tienen los siguientes criterios: [5]
Mientras que los AMPAR PAM de alto impacto tienen los siguientes criterios: [5]
Modificar/aumentar sustancialmente la mitad del ancho del fEPSP; y/o
Se une sustancialmente al sitio de ciclotiazida en el complejo AMPAR; y
Inducir la expresión de BDNF.
Los AMPAR PAM de bajo impacto disminuyen la desactivación de AMPAR (cierre de canales) por sí solos para aumentar las corrientes sinápticas, mientras que los AMPAR PAM de alto impacto disminuyen tanto la desactivación como la desensibilización juntas para mejorar y prolongar las corrientes sinápticas. [3] Los AMPAR PAM de bajo impacto tienen sólo efectos leves sobre las corrientes de AMPAR, mientras que los AMPAR PAM de alto impacto tienen efectos más similares a los de los agonistas de AMPAR y pueden producir una fuerte mejora. [6] [7] De manera similar a los agonistas de AMPAR, los AMPAR PAM de alto impacto pueden causar convulsiones y neurotoxicidad en dosis suficientemente altas. [2] Por el contrario, los AMPAR PAM de bajo impacto tienen pocos efectos adversos . [6]
Clases y lista de medicamentos.
Por estructura química
Hay varias clases químicas principales de AMPAR PAM: [8] [4]
Estas clases tienen propiedades divergentes, que incluyen especificidad de sitio alostérico , potencia , impacto (es decir, bajo versus alto) y selectividad para poblaciones AMPAR compuestas de diferentes subunidades . [8] [4] Todas las biarilpropilsulfonamidas son AMPAR PAM de alto impacto, mientras que la mayoría de las ampacinas son potenciadores de AMPAR de bajo impacto. [10] Las biarilpropilsulfonamidas son muy potentes, del orden de 1.000 veces más potentes que las ampaquinas y la ciclotiazida. [10]
Por impacto
Los AMPAR PAM se pueden agrupar en términos generales según su impacto en la activación de AMPAR: [5] [3] [11]
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