CX717 es un compuesto de ampaquina creado por Christopher Marrs y Gary Rogers en 1996 [3] en Cortex Pharmaceuticals . Afecta al neurotransmisor glutamato y los ensayos demuestran que el fármaco mejora el funcionamiento cognitivo y la memoria. [4]
En 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aceptó la solicitud de Nuevo Medicamento en Investigación (IND) de Cortex Pharmaceuticals para iniciar ensayos clínicos piloto de Fase II en los Estados Unidos .
Además, en 2005, el Departamento de Defensa de los Estados Unidos financió un estudio para analizar el CX717 y los efectos fisiológicos de la somnolencia. El estudio encontró que los monos rhesus se desempeñaron más rápido y mejor después de recibir el medicamento, y contrarrestó los efectos de la falta de sueño. [5] [4]
Sin embargo, un estudio de 2006 financiado por DARPA encontró que CX717 no mejoraba el rendimiento cognitivo en humanos sometidos a trabajos simulados en turnos nocturnos. [6]
A principios de marzo de 2006, Cortex informó que, en un pequeño estudio piloto de fase II, CX717 había demostrado resultados clínicos y estadísticos positivos en el criterio de valoración principal, la escala de calificación del TDAH y las subescalas relacionadas con la atención y la hiperactividad que se utilizan para la aprobación de todos los tratamientos para el TDAH disponibles actualmente. Según un comunicado de prensa de Cortex Pharmaceuticals, "de acuerdo con todos los estudios previos que involucraron a más de 220 pacientes y adultos sanos, este estudio demostró que CX717 era seguro, bien tolerado y no produjo ningún aumento en la frecuencia cardíaca, la presión arterial u otros efectos secundarios cardiovasculares".
En abril de 2007, Cortex Pharmaceuticals presentó dos grandes paquetes de datos a la FDA sobre CX717. Un conjunto de datos se envió a la División de Productos Farmacéuticos de Neurología de la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , mientras que el otro se envió a la División de Productos de Psiquiatría, donde la compañía presentó un segundo IND CX717 para el tratamiento del TDAH. Según un comunicado de prensa de Cortex Pharmaceuticals, el paquete de datos presentado "proporciona evidencia clara de que los cambios histopatológicos específicos observados en estudios de toxicología en animales, que anteriormente causaron que la FDA suspendiera clínicamente el CX717, son un artefacto de fijación post mortem y no se encuentran en el tejido del animal cuando todavía está vivo". [7]
Roger G Stoll PhD, director ejecutivo de Cortex, afirmó:
“Cuando CX717 fue retirado de la suspensión clínica el 6 de octubre de 2006 por la División de Neurología, se permitió una dosis para continuar un estudio en pacientes con enfermedad de Alzheimer , pero esa dosis era demasiado baja para permitir la evaluación del medicamento en pacientes con TDAH. Se necesitaba más información para comprender mejor la causa de los cambios histopatológicos. Ahora tenemos una base de datos sustancial que documenta claramente el hecho de que los cambios histológicos de interés ocurren post mortem cuando se utiliza la solución fijadora para preparar los portaobjetos de las muestras de tejido”.
Sin embargo, en octubre de 2007, la FDA denegó la solicitud IND de Cortex para un estudio de Fase IIb de CX717 para el tratamiento del TDAH, basándose en los mismos resultados de toxicología en animales. Cortex respondió desactivando la solicitud, aunque "continuará con sus planes de desarrollar CX717 para el tratamiento agudo de la depresión respiratoria (RD) y continuará su estudio de CX717 en su estudio de exploración PET para la enfermedad de Alzheimer. Cortex cree que la solicitud IND presentada anteriormente ante La División de Productos de Neurología de la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer no se verá afectada por las acciones del DPP." [8] La compañía espera que después de que se apruebe y esté bien establecido el uso del compuesto en el tratamiento de una afección aguda de alto riesgo, se demostrará que los riesgos del uso a largo plazo en dosis más altas, como para el tratamiento del TDAH, ser menor de lo que la FDA había concluido.
La biodisponibilidad oral relativamente pobre y la penetración de la barrera hematoencefálica del CX-717 finalmente llevaron a Cortex a abandonar el desarrollo de la formulación oral de 800 mg de CX-717 para el TDAH, [9] aunque continúa la investigación sobre su acción en el cerebro. [4] Sin embargo, el descubrimiento inesperado de los fuertes efectos estimulantes respiratorios de los fármacos ampaquinas en el complejo pre-Botzinger del cerebro ha llevado al desarrollo continuo de una formulación intravenosa de CX-717 para su uso junto con analgésicos opioides , [10] junto con una formulación oral de CX-1739, que es entre 3 y 5 veces más potente que CX-717 y tiene una mejor biodisponibilidad oral, y se está probando para el tratamiento de la apnea del sueño . [11] Investigaciones adicionales han investigado los mecanismos neurológicos detrás de los efectos depresivos antirrespiratorios del CX-717, [12] y han demostrado que puede usarse en humanos junto con medicamentos opioides para reducir este efecto secundario sin afectar la analgesia. [13]
Otros medicamentos AMPAkine de Cortex Pharmaceuticals, como CX-546 y CX-614, ya han sido investigados para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y el TDAH. Estos medicamentos fueron razonablemente efectivos para reducir los síntomas del Alzheimer y se esperaba que también pudieran retardar la progresión de la enfermedad, pero tanto CX-546 como CX-614 tienen una biodisponibilidad pobre y solo son activos en dosis muy altas de 1000 mg. o más. CX-717 y CX-1739 son medicamentos más nuevos y potentes de la misma serie. [14] [15] [16]