El CX717 es un compuesto de ampaquina creado por Christopher Marrs y Gary Rogers en 1996 [3] en Cortex Pharmaceuticals . Afecta al neurotransmisor glutamato y los ensayos han demostrado que el fármaco mejora el funcionamiento cognitivo y la memoria. [4]
En 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aceptó la solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) de Cortex Pharmaceuticals para iniciar ensayos clínicos piloto de fase II en Estados Unidos .
Además, en 2005, el Departamento de Defensa de los Estados Unidos financió un estudio para analizar el CX717 y los efectos fisiológicos de la somnolencia. El estudio descubrió que los monos rhesus se desempeñaban más rápido y mejor después de recibir el fármaco, y que éste contrarrestaba los efectos de la falta de sueño. [5] [4]
Sin embargo, un estudio de 2006 financiado por DARPA descubrió que el CX717 no mejoraba el rendimiento cognitivo en humanos sometidos a un trabajo simulado en turnos nocturnos. [6]
A principios de marzo de 2006, Cortex informó que, en un pequeño estudio piloto de fase II, el CX717 había demostrado resultados clínicos y estadísticos positivos en el criterio de valoración principal, la escala de calificación del TDAH y las subescalas relacionadas con la atención y la hiperactividad que se utilizan para la aprobación de todos los tratamientos para el TDAH disponibles en la actualidad. Según un comunicado de prensa de Cortex Pharmaceuticals, "en consonancia con todos los estudios anteriores en los que participaron más de 220 pacientes y adultos sanos, este estudio demostró que el CX717 era seguro, bien tolerado y no producía aumento de la frecuencia cardíaca, la presión arterial ni otros efectos secundarios cardiovasculares".
En abril de 2007, Cortex Pharmaceuticals presentó dos grandes paquetes de datos a la FDA sobre el CX717. Un conjunto de datos se envió a la División de Medicamentos Neurológicos de la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , mientras que el otro se envió a la División de Productos Psiquiátricos, donde la empresa presentó una segunda solicitud de autorización de comercialización del CX717 para el tratamiento del TDAH. Según un comunicado de prensa de Cortex Pharmaceuticals, el paquete de datos presentado "ofrece pruebas claras de que los cambios histopatológicos específicos observados en los estudios toxicológicos en animales, que anteriormente hicieron que la FDA suspendiera el uso del CX717 en ensayos clínicos, son un artefacto de fijación post mortem y no se encuentran en el tejido del animal cuando aún está vivo". [7]
Roger G Stoll PhD, director ejecutivo de Cortex, afirmó:
"Cuando el 6 de octubre de 2006 la División de Neurología retiró el CX717 de la lista de espera clínica, se autorizó una dosis para continuar un estudio en pacientes con enfermedad de Alzheimer , pero esa dosis era demasiado baja para permitir la evaluación del fármaco en pacientes con TDAH. Se necesitaba más información para comprender mejor la causa de los cambios histopatológicos. Ahora contamos con una importante base de datos que documenta claramente el hecho de que los cambios histológicos preocupantes ocurren post mortem cuando se utiliza la solución fijadora para preparar los portaobjetos de las muestras de tejido".
Sin embargo, en octubre de 2007 la FDA rechazó la solicitud de IND de Cortex para un estudio de Fase IIb de CX717 para el tratamiento del TDAH, basándose en los mismos resultados de toxicología animal. Cortex respondió desactivando la solicitud, aunque "continuará con sus planes de desarrollar CX717 para el tratamiento agudo de la depresión respiratoria (RD) y continuará su estudio de CX717 en su estudio de tomografía por emisión de positrones para la enfermedad de Alzheimer. Cortex cree que la solicitud de IND presentada previamente ante la División de Productos Neurológicos de la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer no se verá afectada por las acciones del DPP". [8] La empresa espera que después de que se apruebe y se establezca bien el uso del compuesto para tratar una afección aguda de alto riesgo, se demuestre que los riesgos del uso a largo plazo en dosis más altas, como para el tratamiento del TDAH, son menores de lo que había concluido la FDA.
La biodisponibilidad oral relativamente pobre y la penetración de la barrera hematoencefálica del CX-717 finalmente llevaron a Cortex a abandonar el desarrollo de la formulación oral de 800 mg de CX-717 para el TDAH, [9] aunque la investigación sobre su acción en el cerebro continúa. [4] Sin embargo, el descubrimiento inesperado de los fuertes efectos estimulantes respiratorios de los fármacos ampaquina en el complejo pre-Botzinger del cerebro ha llevado al desarrollo continuo de una formulación intravenosa de CX-717 para su uso junto con analgésicos opioides , [10] junto con una formulación oral de CX-1739, que es alrededor de 3-5 veces más potente que el CX-717 y tiene una mejor biodisponibilidad oral, y se está probando para el tratamiento de la apnea del sueño . [11] Investigaciones posteriores han investigado los mecanismos neurológicos detrás de los efectos depresores antirrespiratorios del CX-717, [12] y han demostrado que se puede utilizar en humanos junto con fármacos opioides para reducir este efecto secundario sin afectar la analgesia. [13]
Otros fármacos AMPAkine de Cortex Pharmaceuticals, como CX-546 y CX-614, ya han sido investigados para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y el TDAH. Estos fármacos resultaron razonablemente eficaces para reducir los síntomas del Alzheimer y se esperaba que también pudieran ralentizar la progresión de la enfermedad, pero tanto CX-546 como CX-614 tienen una biodisponibilidad baja y solo son activos en dosis muy altas de 1000 mg o más. CX-717 y CX-1739 son fármacos más nuevos y más potentes de la misma serie. [14] [15] [16]