stringtranslate.com

CX614

CX-614 es un fármaco ampaquina desarrollado por Cortex Pharmaceuticals. Se ha investigado por su efecto sobre los receptores AMPA . [1]

Los tratamientos crónicos con CX-614 producen rápidos aumentos en la síntesis del factor neurotrófico derivado del cerebro BDNF , que tiene efectos muy importantes sobre la plasticidad sináptica [2] y puede tener aplicaciones en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

Los tratamientos agudos con CX-614 activan la traducción local del ARNm (síntesis de nuevas proteínas) dentro de las dendritas [3] y esto está mediado por una rápida regulación positiva de la liberación de BDNF . La liberación de BDNF dependiente de CX-614 aumenta rápidamente la traducción de proteínas que son importantes para la plasticidad sináptica, como ARC/Arg3.1 y CaMKIIalpha. [3]

CX-614 también se ha propuesto como tratamiento para afecciones como la depresión y la esquizofrenia, [4] [5] pero produce una regulación negativa del receptor después de la administración crónica, lo que podría limitar el potencial de su uso prolongado. [6] [7]

Sin embargo, la regulación negativa de los receptores AMPA con la administración prolongada de CX-614 se puede evitar diseñando y utilizando protocolos de tratamiento cortos e intermitentes, que aún podrían regular positivamente los niveles de proteína BDNF sin reducir los niveles de los receptores AMPA . [8]

Es importante destacar que estos protocolos de tratamiento cortos e intermitentes son neuroprotectores contra la neurotoxicidad inducida con MPTP y MPP + en cortes organotípicos cultivados del mesencéfalo (mesencefálico) y del hipocampo. [9]

Estos resultados descubrieron los efectos neuroprotectores de CX-614 e indicaron que abrieron el camino para una mayor experimentación con CX-614 como un nuevo tratamiento importante para la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer .

También se ha demostrado que CX-614 reduce los efectos conductuales de la metanfetamina en ratones y puede tener aplicación en el tratamiento del abuso de estimulantes. [10]

Ver también

Referencias

  1. ^ Arai AC, Kessler M, Rogers G, Lynch G (2000). "Efectos de la potente ampakina CX614 sobre los receptores AMPA recombinantes y del hipocampo: interacciones con ciclotiazida y GYKI 52466". Mol. Farmacéutico . 58 (4): 802–13. doi : 10,1124/mol.58.4.802. PMID  10999951. S2CID  6489143.
  2. ^ Lauterborn JC, Truong GS, Baudry M, Bi X, Lynch G, Gall CM (octubre de 2003). "Elevación crónica del factor neurotrófico derivado del cerebro por ampacinas". J Pharmacol Exp. Ther . 307 (1): 297–305. doi : 10.1124/jpet.103.053694. PMID  12893840. S2CID  1235935.
  3. ^ ab Jourdi H, Hsu YT, Zhou M, Qin Q, Bi X, Baudry M (julio de 2009). "LA MODULACIÓN POSITIVA DEL RECEPTOR AMPA ESTIMULA RÁPIDAMENTE LA LIBERACIÓN DE BDNF Y AUMENTA LA TRADUCCIÓN DEL ARNm DENDRÍTICO". J. Neurociencias . 29 (27): 8688–8697. doi :10.1523/JNEUROSCI.6078-08.2009. PMC 2761758 . PMID  19587275. 
  4. ^ Jin R, Clark S, Weeks AM, Dudman JT, Gouaux E, Partin KM (septiembre de 2005). "Mecanismo de moduladores alostéricos positivos que actúan sobre los receptores AMPA". J. Neurociencias . 25 (39): 9027–36. doi :10.1523/JNEUROSCI.2567-05.2005. PMC 6725607 . PMID  16192394. 
  5. ^ Lynch G (febrero de 2006). "Enfoques terapéuticos basados ​​en glutamato: ampaquinas". Curr Opinión Pharmacol . 6 (1): 82–8. doi :10.1016/j.coph.2005.09.005. PMID  16361116.
  6. ^ Jourdi H, Lu X, Yanagihara T, et al. (julio de 2005). "La modulación positiva prolongada de los receptores del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) induce la degradación de la proteína PSD-95/Dlg/ZO-1 mediada por calpaína y la regulación negativa del receptor AMPA en rodajas de hipocampo cultivadas ". J Pharmacol Exp. Ther . 314 (1): 16–26. doi : 10.1124/jpet.105.083873. PMC 1554891 . PMID  15784649. 
  7. ^ Mitchell NA, Fleck MW (abril de 2007). "Dirigirse a los procesos de activación del receptor AMPA con mutaciones y moduladores alostéricos". Biofísica. J.​ 92 (7): 2392–402. Código Bib : 2007BpJ....92.2392M. doi : 10.1529/biophysj.106.095091. PMC 1864835 . PMID  17208968. 
  8. ^ Lauterborn JC, Pineda E, Chen LY, Ramirez EA, Lynch G, Gall CM (marzo de 2009). "Las ampacinas provocan aumentos sostenidos en la señalización de BDNF en las sinapsis excitadoras sin cambios en la expresión de la subunidad del receptor AMPA". Neurociencia . 159 (1): 283–295. doi :10.1016/j.neuroscience.2008.12.018. PMC 2746455 . PMID  19141314. 
  9. ^ Jourdi H, Hamo L, Oka T, Seegan A, Baudry M (abril de 2009). "El BDNF media los efectos neuroprotectores de los moduladores positivos del receptor AMPA contra la toxicidad inducida por MPP + en cortes mesencefálicos y de hipocampo cultivados". Neurofarmacología . 56 (5): 876–885. doi :10.1016/j.neuropharm.2009.01.015. PMC 3659791 . PMID  19371576. 
  10. ^ Hess EE. UU., Whalen SP, Sandoval LM, Lynch G, Gall CM (2003). "Las ampacinas reducen la rotación impulsada por la metanfetamina y activan la neocorteza de forma regionalmente selectiva". Neurociencia . 121 (2): 509–21. doi :10.1016/S0306-4522(03)00423-8. PMID  14522010. S2CID  23287000.