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CX614

El CX-614 es un fármaco ampaquina desarrollado por Cortex Pharmaceuticals. Se ha investigado su efecto sobre los receptores AMPA . [1]

Los tratamientos crónicos con CX-614 producen aumentos rápidos en la síntesis del factor neurotrófico derivado del cerebro BDNF , que tiene efectos muy importantes en la plasticidad sináptica [2] y puede tener aplicaciones en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

Los tratamientos agudos con CX-614 activan la traducción local del ARNm (síntesis de nuevas proteínas) dentro de las dendritas [3] y esto está mediado por una rápida regulación positiva de la liberación de BDNF . La liberación de BDNF dependiente de CX-614 aumenta rápidamente la traducción de proteínas que son importantes para la plasticidad sináptica, como ARC/Arg3.1 y CaMKIIalpha. [3]

El CX-614 también se ha propuesto como tratamiento para afecciones como la depresión y la esquizofrenia, [4] [5] pero produce una regulación negativa del receptor después de la administración crónica, lo que podría limitar el potencial de uso prolongado. [6] [7]

Sin embargo, la regulación negativa de los receptores AMPA con la administración prolongada de CX-614 se puede evitar mediante el diseño y uso de protocolos de tratamiento cortos e intermitentes, que aún podrían regular positivamente los niveles de proteína BDNF sin reducir los niveles de receptores AMPA . [8]

Es importante destacar que estos protocolos de tratamiento cortos e intermitentes son neuroprotectores contra la neurotoxicidad inducida con MPTP y MPP + en cortes organotípicos cultivados del mesencéfalo (mesencefálico) y del hipocampo. [9]

Estos resultados descubrieron los efectos neuroprotectores del CX-614 e indicaron que abrieron el camino para una mayor experimentación con el CX-614 como un nuevo tratamiento importante para la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer .

También se ha demostrado que el CX-614 reduce los efectos conductuales de la metanfetamina en ratones y puede tener aplicación en el tratamiento del abuso de estimulantes. [10]

Véase también

Referencias

  1. ^ Arai AC, Kessler M, Rogers G, Lynch G (2000). "Efectos de la potente ampaquina CX614 en los receptores AMPA hipocampales y recombinantes: interacciones con ciclotiazida y GYKI 52466". Mol. Pharmacol . 58 (4): 802–13. doi :10.1124/mol.58.4.802. PMID  10999951. S2CID  6489143.
  2. ^ Lauterborn JC, Truong GS, Baudry M, Bi X, Lynch G, Gall CM (octubre de 2003). "Elevación crónica del factor neurotrófico derivado del cerebro por ampaquinas". J Pharmacol Exp Ther . 307 (1): 297–305. doi :10.1124/jpet.103.053694. PMID  12893840. S2CID  1235935.
  3. ^ ab Jourdi H, Hsu YT, Zhou M, Qin Q, Bi X, Baudry M (julio de 2009). "LA MODULACIÓN POSITIVA DEL RECEPTOR AMPA ESTIMULA RÁPIDAMENTE LA LIBERACIÓN DE BDNF Y AUMENTA LA TRADUCCIÓN DE ARNm DENDRÍTICO". J. Neurosci . 29 (27): 8688–8697. doi :10.1523/JNEUROSCI.6078-08.2009. PMC 2761758 . PMID  19587275. 
  4. ^ Jin R, Clark S, Weeks AM, Dudman JT, Gouaux E, Partin KM (septiembre de 2005). "Mecanismo de moduladores alostéricos positivos que actúan sobre los receptores AMPA". J. Neurosci . 25 (39): 9027–36. doi :10.1523/JNEUROSCI.2567-05.2005. PMC 6725607 . PMID  16192394. 
  5. ^ Lynch G (febrero de 2006). "Enfoques terapéuticos basados ​​en glutamato: ampaquinas". Curr Opin Pharmacol . 6 (1): 82–8. doi :10.1016/j.coph.2005.09.005. PMID  16361116.
  6. ^ Jourdi H, Lu X, Yanagihara T, et al. (julio de 2005). "La modulación positiva prolongada de los receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) induce la degradación de la proteína PSD-95/Dlg/ZO-1 mediada por calpaína y la regulación negativa del receptor AMPA en cortes de hipocampo cultivados". J Pharmacol Exp Ther . 314 (1): 16–26. doi :10.1124/jpet.105.083873. PMC 1554891 . PMID  15784649. 
  7. ^ Mitchell NA, Fleck MW (abril de 2007). "Abordaje de los procesos de activación del receptor AMPA con moduladores alostéricos y mutaciones". Biophys. J . 92 (7): 2392–402. Bibcode :2007BpJ....92.2392M. doi :10.1529/biophysj.106.095091. PMC 1864835 . PMID  17208968. 
  8. ^ Lauterborn JC, Pineda E, Chen LY, Ramirez EA, Lynch G, Gall CM (marzo de 2009). "Las ampaquinas causan aumentos sostenidos en la señalización de BDNF en sinapsis excitatorias sin cambios en la expresión de la subunidad del receptor AMPA". Neurociencia . 159 (1): 283–295. doi :10.1016/j.neuroscience.2008.12.018. PMC 2746455 . PMID  19141314. 
  9. ^ Jourdi H, Hamo L, Oka T, Seegan A, Baudry M (abril de 2009). "El BDNF media los efectos neuroprotectores de los moduladores positivos del receptor AMPA contra la toxicidad inducida por MPP+ en cortes hipocampales y mesencefálicos cultivados". Neurofarmacología . 56 (5): 876–885. doi :10.1016/j.neuropharm.2009.01.015. PMC 3659791 . PMID  19371576. 
  10. ^ Hess US, Whalen SP, Sandoval LM, Lynch G, Gall CM (2003). "Las ampaquinas reducen la rotación impulsada por la metanfetamina y activan el neocórtex de forma selectiva a nivel regional". Neurociencia . 121 (2): 509–21. doi :10.1016/S0306-4522(03)00423-8. PMID  14522010. S2CID  23287000.