La miotonía congénita es una canalopatía neuromuscular congénita que afecta a los músculos esqueléticos (músculos utilizados para el movimiento). Es un trastorno genético . El sello distintivo de la enfermedad es la incapacidad de terminar la contracción iniciada , a menudo denominada relajación retardada de los músculos ( miotonía ) y rigidez . [1] Los síntomas incluyen relajación retardada de los músculos después de la contracción voluntaria (miotonía), y también pueden incluir rigidez, hipertrofia (agrandamiento), debilidad transitoria en algunas formas del trastorno (debido a ciertas mutaciones genéticas), espasmo masetero severo y calambres . La afección a veces se conoce como síndrome de la cabra desmayada, ya que es responsable del "desmayo" homónimo que se observa en las cabras que se desmayan cuando se les presenta un estímulo repentino. Cabe destacar que la miotonía congénita no tiene asociación con la hipertermia maligna (MH).
Las contracciones musculares prolongadas, que se producen con mayor frecuencia en los músculos de las piernas en las mutaciones recesivas, y más comúnmente en las manos, la cara y los párpados en las mutaciones dominantes, [2] a menudo se ven potenciadas por la inactividad, y en algunas formas se alivian con el movimiento repetitivo conocido como "efecto de calentamiento". Este efecto a menudo disminuye rápidamente con el descanso. Algunas personas con miotonía congénita son propensas a caerse como resultado de movimientos apresurados o una incapacidad para estabilizarse después de una pérdida de equilibrio. Durante una caída, una persona con miotonía congénita puede experimentar una parálisis rígida parcial o completa que se resolverá rápidamente una vez que el evento haya terminado. Sin embargo, una caída en agua fría puede dejar a la persona incapaz de moverse durante la inmersión. Al igual que con las cabras miotónicas , los niños son más propensos a caerse que los adultos, debido a su impulsividad. [ cita requerida ]
Los dos tipos principales de miotonía congénita se distinguen por la gravedad de sus síntomas y sus patrones de herencia. La enfermedad de Becker suele aparecer más tarde en la infancia que la enfermedad de Thomsen y causa miotonía más grave, rigidez muscular y debilidad transitoria. [3] Aunque la miotonía en sí no suele asociarse con dolor, pueden aparecer calambres o mialgia. [3] Las personas con enfermedad de Becker a menudo experimentan ataques temporales de debilidad muscular, especialmente en los brazos y las manos, provocados por el movimiento después de períodos de descanso. También pueden desarrollar debilidad muscular leve y permanente con el tiempo. [4] Esta debilidad muscular no se observa en personas con enfermedad de Thomsen. Sin embargo, en los últimos tiempos, a medida que se identifican más mutaciones individuales que causan miotonía congénita, estas clasificaciones limitadas de la enfermedad se están volviendo menos utilizadas. [ cita requerida ]
Los primeros síntomas en un niño pueden incluir: [ cita requerida ]
Las posibles complicaciones pueden incluir: [ cita requerida ]
Tanto la miotonía de Thomsen como la de Becker presentan una alta variabilidad fenotípica. La gravedad de los síntomas puede variar en gran medida entre individuos y a lo largo de la vida de los propios individuos. Esto puede deberse en parte a que existen más de 130 mutaciones diferentes conocidas actualmente que pueden causar el trastorno, cada una con sus propias particularidades, y también a que la miotonía congénita es un trastorno de los canales iónicos, y los canales iónicos son sensibles a factores ambientales internos y externos. Se ha demostrado que el embarazo [6] y el uso de diuréticos [7] agravan la miotonía, y ambas afecciones están relacionadas con la pérdida de cationes divalentes como el magnesio y el calcio . [8] Además, se ha demostrado que en la miotonía inducida químicamente en músculo aislado de rata, la miotonía podría atenuarse aumentando el contenido de magnesio y calcio del medio extracelular . [9] Esto también se ha demostrado para el músculo humano aislado. [10]
Es bien sabido que la adrenalina/epinefrina empeora la miotonía en la mayoría de las personas con el trastorno, y una persona con miotonía congénita puede experimentar un aumento repentino en la dificultad de movilidad en una situación particularmente estresante durante la cual se libera adrenalina. [ cita requerida ]
Debido a la naturaleza invisible del trastorno, el hecho de que las personas con miotonía congénita a menudo parecen muy aptas y físicamente aptas, la falta general de conocimiento sobre el trastorno por parte de la comunidad general y médica, y a menudo por parte de los propios individuos, y la posibilidad de inconsistencia con los síntomas, muchas personas con miotonía congénita han experimentado un grado de persecución social en un momento u otro debido a los efectos de su trastorno. [ cita requerida ]
Este fenómeno fue descrito junto con la enfermedad por Thomsen en 1876, pero su etiología sigue sin estar clara. [ cita requerida ]
Los pacientes informan que la miotonía congénita puede presentarse de las siguientes maneras (esto es de experiencia de primera mano). Si la persona es sedentaria y luego decide subir un tramo de escaleras, en el tercer o cuarto escalón los músculos de sus piernas comienzan a endurecerse significativamente, lo que requiere que disminuya la velocidad casi hasta detenerse por completo. Pero a medida que los músculos se relajan, unos pasos más tarde, una vez más puede comenzar a subir los escalones a un ritmo normal. Si esta persona practica algún tipo de deporte, un buen calentamiento es obligatorio. De lo contrario, si necesita usar sus músculos de manera rápida e intensa, como en una carrera de velocidad o un partido de baloncesto, sus músculos se congelarán, lo que hará que disminuya la velocidad o casi se detenga por completo. Pero una vez que los músculos se calientan, una vez más pueden funcionar normalmente. Esto puede suceder en varios músculos, incluso en músculos como la lengua. Por ejemplo, si una persona no ha hablado durante un tiempo y luego quiere hablar, su lengua puede estar rígida al principio, lo que hace que las palabras salgan un poco confusas, pero después de unos segundos de intentar hablar, el músculo de la lengua se aflojará y luego podrá hablar normalmente durante el resto del tiempo que esté conversando. [ cita requerida ]
Los pacientes informan que la contracción repetida del músculo alivia la miotonía presente con cada contracción, de modo que la miotonía desaparece casi por completo después de unas pocas contracciones del mismo músculo. El efecto dura unos cinco minutos. [11] Se han propuesto varios mecanismos para este fenómeno, pero ninguno se ha demostrado de manera concluyente; una hipótesis es que la Na+/K+-ATPasa se estimula durante la actividad miotónica por el aumento de Na + intracelular en el citosol de la célula muscular, lo que aumenta la actividad de la Na+/K+-ATPasa. Sin embargo, en experimentos con pacientes en los que se había bloqueado la Na+/K+-ATPasa en la axila mediante la infusión del bloqueador de Na+/K+-ATPasa Ouabaína , no se observó ningún efecto sobre el calentamiento. [12] Otra hipótesis afirma que los pocos canales de cloruro funcionales restantes en el músculo pueden volverse más activos con el aumento de la actividad muscular. [13]
Se ha propuesto que la inactivación de la subunidad alfa de la proteína del canal de sodio tipo 4 , que reside en el músculo esquelético, podría desempeñar un papel importante en el fenómeno del calentamiento. En particular, se cree que la inactivación lenta del canal tiene una extensión espacial y temporal que se correlaciona con el calentamiento y, por lo tanto, puede proporcionar una causa plausible. [14]
El trastorno es causado por mutaciones en parte de un gen ( CLCN1 ) que codifica el canal de cloruro ClC-1 , lo que da como resultado que las membranas de las fibras musculares tengan una respuesta inusualmente exagerada a la estimulación (hiperexcitabilidad). [ cita requerida ]
Se han descrito tres casos de pacientes con miotonía de Thomsen que, tras realizar pruebas genéticas, no presentaban mutaciones en el gen del cloruro, sino en la subunidad alfa del canal de sodio dependiente de voltaje ( SCN4A ). [15] Al igual que las mutaciones del canal de cloruro, los pacientes con mutaciones del canal de sodio pueden tener un fenotipo muy variado, lo que dificulta el diagnóstico. [ cita requerida ]
La miotonía congénita es causada en los seres humanos por mutaciones de pérdida de función en el gen CLCN1 . Este es el gen que codifica la proteína CLCN1 , que forma el canal de cloruro ClC-1, fundamental para el funcionamiento normal de las células del músculo esquelético. Este gen también está asociado con la afección en caballos, cabras y perros. En resumen, en ausencia de suficientes canales de cloruro funcionales, la membrana de la fibra muscular se vuelve hiperexcitable y continúa siendo eléctricamente activa (disparando potenciales de acción ) cuando se estimula, durante períodos de tiempo más prolongados que una fibra muscular normal. Esto da como resultado una contracción prolongada/relajación retardada del músculo. [ cita requerida ]
Los canales de Cl − disfuncionales se encuentran en la membrana de la fibra muscular y no afectan al nervio motor que inerva el músculo. Sin embargo, muchos estudios han demostrado que la desnervación de las fibras musculares altera la conductancia de la membrana en reposo, pero si esto afecta la miotonía en el músculo ha sido objeto de un intenso debate y los resultados de los experimentos no son concluyentes. [16]
En las fibras musculares esqueléticas , existe un gran sistema de túbulos transversales con una alta relación área superficial a volumen. El inicio de la actividad muscular esquelética está asociada con la iniciación y propagación de potenciales de acción asociados nuevamente con un eflujo de K + al líquido extracelular y al sistema de túbulos transversales. Cuando se provocan muchos potenciales de acción, posteriormente se expulsa más K + de la célula al sistema tubular transversal. A medida que K + se acumula en el sistema tubular transversal, el potencial de equilibrio para K + (E K + ), normalmente alrededor de -80 mV, se vuelve más despolarizado ( despolarización ), de acuerdo con la ecuación de Nernst . En las fibras musculares esqueléticas, el potencial de equilibrio para Cl − es de alrededor de -80 mV, igual al de K + en reposo. Cl − se mueve hacia su potencial de equilibrio alrededor de -80 mV, mientras que el potasio se mueve hacia su potencial de equilibrio más despolarizado que -80 mV durante la actividad. Esto da como resultado un potencial de membrana ligeramente más despolarizado de la fibra durante potenciales de acción repetidos, consulte la ecuación de Goldman . La conductancia de Na + solo se eleva brevemente en comparación con la conductancia de K + durante cada potencial de acción, por lo que K + determina en gran medida el potencial de membrana (Cl − se distribuye pasivamente durante el reposo). En el caso de la miotonía congénita, los canales de cloruro que permiten que Cl − se mueva a través de la membrana hacia su potencial de equilibrio son defectuosos, por lo que K + es el único ion que determina el potencial de membrana, y a medida que más y más K + se acumula en el sistema tubular transversal con cada potencial de acción posterior, la fibra se despolariza hasta que el potencial de membrana se acerca lo suficiente al umbral del potencial de acción para que se produzca la actividad espontánea [17] . Los potenciales de acción espontáneos pueden surgir durante varios segundos, lo que lleva a la relajación retardada que es el sello distintivo de la miotonía. El cese de la actividad espontánea está asociado con la inactivación del canal de sodio (Na v 1.4). [ cita requerida ]
Existen dos tipos de miotonía congénita: una forma autosómica dominante y una forma autosómica recesiva . La miotonía congénita autosómica dominante ( OMIM #160800) también se denomina enfermedad de Thomsen, en honor al médico danés/alemán Asmus Julius Thomas Thomsen (1815-1896), que padeció la enfermedad y escribió la primera descripción de la misma en la literatura médica (en 1876). [18] La miotonía congénita autosómica recesiva (OMIM #255700) también se denomina miotonía generalizada, miotonía generalizada recesiva (RGM), enfermedad de Becker y miotonía de Becker, en honor al profesor alemán Peter Emil Becker , que descubrió su naturaleza recesiva. [19]
El término congénito en su sentido de "clínicamente aparente desde el nacimiento" se aplica únicamente a la enfermedad de Thomsen, ya que el inicio clínico de la miotonía de Becker puede retrasarse hasta la edad de 4 a 6 años. [2] Pero en cualquiera de las formas de miotonía congénita, el sentido más estricto del término refleja que la enfermedad está genéticamente presente desde el nacimiento, aunque el inicio clínico puede retrasarse. [ cita requerida ]
Con la llegada de las pruebas genéticas , se ha descubierto recientemente que algunas mutaciones típicamente recesivas pueden presentarse de forma dominante en algunos individuos. Se desconoce el motivo de esto. [ cita requerida ]
Dado que varias mutaciones del gen CLCN1 pueden causar la enfermedad de Becker o la enfermedad de Thomsen, los médicos suelen basarse en los signos y síntomas característicos para distinguir las dos formas de miotonía congénita. Sin embargo, la miotonía causada por mutaciones del gen CLCN1 puede ser en ocasiones clínicamente indistinguible de la miotonía causada por mutaciones del canal de sodio ( mutaciones del gen SCN4A ), lo que da lugar a una enfermedad similar, la paramiotonía congénita . [ cita requerida ]
La miotonía congénita, una enfermedad hereditaria finlandesa , es más común en Finlandia y entre los finlandeses étnicos . Un estudio molecular del gen CLCN1 en 24 familias del norte de Finlandia, incluidos 46 individuos afectados, mostró que, aunque la herencia parecía ser dominante (tipo Thomsen), de hecho es recesiva (tipo Becker). [20]
Miotonías del canal de sodio ( SCN4A )
Distrofias
Trastornos del canal de potasio ( KCNJ2 )
Otros trastornos
Algunos casos de miotonía congénita no requieren tratamiento o se determina que los riesgos de la medicación superan los beneficios. Sin embargo, si es necesario, los síntomas del trastorno pueden aliviarse con quinina , ranolazina, procainamida, flecainida, fenitoína , carbamazepina , mexiletina y otros fármacos anticonvulsivos . También se pueden utilizar fisioterapia y otras medidas de rehabilitación para ayudar a la función muscular. Se encuentra disponible asesoramiento genético. [ cita requerida ]
En el norte de Escandinavia, la prevalencia de miotonía congénita se ha estimado en 1:10.000. [20]
Se estima que la miotonía congénita afecta a 1 de cada 100.000 personas en todo el mundo. [21]
El nombre enfermedad de Thomsen hace referencia al médico danés Julius Thomsen (1815-1896), quien describió la enfermedad en sí mismo y en su familia. [22]
La miotonía se puede lograr en preparaciones de músculo aislado intacto mediante la administración de ácido 9-antracenocarboxílico, un bloqueador de los canales de cloruro. [23] [24] También es posible lograr miotonía en preparaciones de músculo aislado intacto reduciendo en gran medida o eliminando el contenido extracelular de cloruro en el medio de baño. [16]
Durante la década de 1970 aparecieron varios modelos murinos de miotonía. Uno en particular se ha utilizado ampliamente, el ratón adr o "desarrollo detenido de la respuesta de enderezamiento". [25] Este modelo se utiliza a menudo en trabajos científicos sobre distrofia muscular y muestra miotonía debido a la falta de canales de cloruro funcionales. [ cita requerida ]