Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se clasifican en reversibles, irreversibles o casi irreversibles (también llamados pseudoirreversibles). [4] [5]
El centro activo de las colinesterasas presenta dos sitios importantes, a saber, el sitio aniónico y el sitio esterático. Después de la unión de la acetilcolina al sitio aniónico de la colinesterasa, el grupo acetilo de la acetilcolina puede unirse al sitio esterático. Los residuos de aminoácidos importantes en el sitio esterático son un glutamato, una histidina y una serina. Estos residuos median la hidrólisis de la acetilcolina.
La hidrólisis de acetilcolina, catalizada por la colinesterasa en el sitio esterático [6]
En el sitio esterático se escinde la acetilcolina, lo que da como resultado una fracción de colina libre y una colinesterasa acetilada. Este estado acetilado requiere hidrólisis para regenerarse. [6] [7]
Los inhibidores como el TEPP modifican el residuo de serina en el sitio esterático de la colinesterasa.
El mecanismo de fosforilación mediante el cual se inhiben las colinesterasas. El organofosforado se une primero al residuo de serina en el sitio esterático de la colinesterasa y, después de la transformación en una molécula de fosfato, se une al residuo de histidina. Esto da como resultado la ocupación del sitio esterático y la inhibición de la actividad de escisión de la colinesterasa. [6]
Esta fosforilación inhibe la unión del grupo acetilo de la acetilcolina al sitio esterático de la colinesterasa. Como el grupo acetilo no puede unirse a la colinesterasa, la acetilcolina no se puede escindir. Por tanto, la acetilcolina permanecerá intacta y se acumulará en las sinapsis. Esto da como resultado una activación continua de los receptores de acetilcolina , lo que conduce a los síntomas agudos de intoxicación por TEPP. [8] La fosforilación de la colinesterasa por TEPP (o cualquier otro organofosforado) es irreversible. Esto hace que la inhibición de la colinesterasa sea permanente. [6] [7]
La colinesterasa se fosforila irreversiblemente según el siguiente esquema de reacción
En este esquema de reacción, la E indica la colinesterasa, PX la molécula de TEPP, E – PX la colinesterasa fosforilada reversible, k 3 la velocidad de reacción del segundo paso, EP la colinesterasa fosforilada y X el grupo saliente del TEPP.
La fosforilación irreversible de la colinesterasa se produce en dos pasos. En el primer paso, la colinesterasa se fosforila de forma reversible. Esta reacción es muy rápida. Entonces tiene lugar el segundo paso. La colinesterasa forma un complejo muy estable con TEPP, en el que TEPP está unido covalentemente a la colinesterasa. Esta es una reacción lenta. Pero después de este paso la colinesterasa queda inhibida irreversiblemente. [6]
La inhibición irreversible de la colinesterasa dependiente del tiempo se puede describir mediante la siguiente ecuación. [6]
En esta fórmula, E es la actividad enzimática restante, E 0 es la actividad enzimática inicial, t es el intervalo de tiempo después de la mezcla de la colinesterasa y el TEPP, KI es la constante de disociación para el complejo colinesterasa-TEPP (E-PX) y I es la concentración de TEPP.
El mecanismo de reacción y la fórmula anteriores también son compatibles con otros organofosforados. El proceso ocurre de la misma manera.
Además, ciertos organofosforados pueden causar OPIDN, polineuropatía retardada inducida por organofosforados. Esta es una enfermedad que se caracteriza por la degeneración de los axones en el sistema nervioso central y periférico. Esta enfermedad se manifestará unas semanas después de la contaminación con el organofosforado. Se cree que la esterasa diana de la neuropatía (NTE) se ve afectada por el organofosforado que induce la enfermedad. Sin embargo, no se han encontrado referencias que indiquen que TEPP sea uno de los organofosforados que pueden causar OPIDN. [9]
Para tratar la enfermedad de Alzheimer, las demencias con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Parkinson . En estas afecciones neurodegenerativas, los AChEI se utilizan principalmente para tratar los síntomas cognitivos (déficits de memoria y aprendizaje principalmente) de la demencia . Estos síntomas se ven atenuados debido al papel de la acetilcolina en la cognición del SNC . Existe cierta evidencia que sugiere que los AChEI pueden atenuar los síntomas psicóticos (especialmente las alucinaciones visuales) en la enfermedad de Parkinson. [11]
Para tratar el deterioro cognitivo en pacientes con esquizofrenia . Existe cierta evidencia que sugiere eficacia en el tratamiento de síntomas positivos, negativos y afectivos. [12] [13] [14]
Como tratamiento para el autismo y para aumentar el porcentaje de sueño con movimientos oculares rápidos en niños autistas, en consonancia con el mecanismo por el que favorecen los sueños lúcidos. [15] [16]
Resistencia : La búsqueda de genes de resistencia en Rhipicephalus microplus se ha visto obstaculizada por el elevado número de copias en las tres AChE implicadas. [17] Bellgard et al. 2012, Temeyer et al. 2012, y Bendele et al. 2015 investigan dichas poblaciones y encuentran dificultades para confirmar la participación de estas tres debido al número de copias. [17]
Las acciones sobre la unión neuromuscular pueden provocar una contracción muscular prolongada . [21]
Los efectos de la neostigmina sobre las náuseas y los vómitos posoperatorios son controvertidos y no existe una relación clara en la práctica clínica; sin embargo, existe buena evidencia que respalda la reducción del riesgo cuando se administran agentes anticolinérgicos. [22]
La administración de inhibidores de la colinesterasa reversibles está contraindicada en aquellos que presentan retención urinaria debido a obstrucción uretral .
Cuando se utilizan en el sistema nervioso central para aliviar los síntomas neurológicos, como la rivastigmina en la enfermedad de Alzheimer , todos los inhibidores de la colinesterasa requieren que las dosis se aumenten gradualmente durante varias semanas, y esto generalmente se denomina fase de titulación . Muchos otros tipos de tratamientos farmacológicos pueden requerir una fase de titulación o intensificación. Esta estrategia se utiliza para desarrollar tolerancia a eventos adversos o para alcanzar un efecto clínico deseado. [20] Esto también previene una sobredosis accidental y, por lo tanto, se recomienda cuando se inicia un tratamiento con medicamentos extremadamente potentes y/o tóxicos (fármacos de bajo índice terapéutico ).
Ejemplos
Inhibidor reversible
Los compuestos que funcionan como inhibidores reversibles competitivos o no competitivos de la colinesterasa son los que tienen más probabilidades de tener usos terapéuticos. Éstas incluyen:
Algunos organofosforados no figuran en la categoría "Irreversible" a continuación
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enlaces externos
Inhibidores de acetilcolinesterasa + en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Acetilcolinesterasa: una enzima magnífica Artículo bastante interesante sobre la estructura de PDB en PDBe
![{\displaystyle {\ce {E + PX <=> E-PX ->[k_3] EP + X}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/896525e22a1d1b440d2154f6a1cde9e1ddbef67d)
