Proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) , ( grupo de diferenciación CD279 279). PD-1 es una proteína codificada en humanos por el gen PDCD1 . [5] [6] PD-1 es un receptor de la superficie celular en las células T y B que tiene un papel en la regulación de la respuesta del sistema inmunológico a las células del cuerpo humano al regular negativamente el sistema inmunológico y promover la auto- tolerancia al suprimir la actividad inflamatoria de las células T. Esto previene enfermedades autoinmunes , pero también puede evitar que el sistema inmunológico mate las células cancerosas. [7]
Los inhibidores de PD-1 , una nueva clase de medicamentos que bloquean el PD-1, activan el sistema inmunológico para atacar tumores y se usan para tratar ciertos tipos de cáncer. [7] [10]
En una investigación de genes implicados en la apoptosis , Yasumasa Ishida, Tasuku Honjo y sus colegas de la Universidad de Kyoto descubrieron en 1992 y denominaron PD-1. [11] [12] En 1999, el mismo grupo demostró que los ratones en los que se derribó PD-1 eran propensos a enfermedades autoinmunes y, por lo tanto, concluyó que PD-1 era un regulador negativo de las respuestas inmunes. [12]
Estructura
PD-1 es una proteína de membrana tipo I de 288 aminoácidos . PD-1 es miembro de la familia ampliada de reguladores de células T CD28 / CTLA-4 . [11] La estructura de la proteína incluye un dominio IgV extracelular seguido de una región transmembrana y una cola intracelular. La cola intracelular contiene dos sitios de fosforilación ubicados en un motivo inhibidor de inmunorreceptor basado en tirosina y un motivo de interruptor de inmunorreceptor basado en tirosina, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales de TCR del receptor de células T. [11] [13] Esto es consistente con la unión de las fosfatasas SHP-1 y SHP-2 a la cola citoplasmática de PD-1 tras la unión del ligando. Además, la ligadura de PD-1 regula positivamente las ligasas de ubiquitina E3 CBL-by c-CBL que desencadenan la modulación negativa del receptor de células T. [14] PD-1 se expresa en la superficie de células T activadas, células B y macrófagos , [15] lo que sugiere que, en comparación con CTLA-4, PD-1 regula negativamente las respuestas inmunitarias de manera más amplia.
Ligandos
PD-1 tiene dos ligandos , PD-L1 y PD-L2 , que son miembros de la familia B7 . [16] [17] La proteína PD-L1 está regulada positivamente en macrófagos y células dendríticas (DC) en respuesta al tratamiento con LPS y GM-CSF , y en células T y B tras la señalización del receptor de células B y TCR, mientras que en ratones en reposo, El ARNm de PD-L1 se puede detectar en el corazón, los pulmones, el timo, el bazo y los riñones. [16] [18] PD-L1 se expresa en casi todas las líneas celulares tumorales murinas, incluido el mieloma PA1, el mastocitoma P815 y el melanoma B16 tras el tratamiento con IFN-γ . [19] [20] La expresión de PD-L2 es más restringida y se expresa principalmente por CD y algunas líneas tumorales. [17]
Función
Varias líneas de evidencia sugieren que PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunes. Se ha demostrado que los ratones knockout para PD-1 desarrollan glomerulonefritis similar al lupus y miocardiopatía dilatada en los entornos C57BL/6 y BALB/c, respectivamente. [21] [22] In vitro, el tratamiento de células T estimuladas con anti- CD3 con PD-L1-Ig produce una reducción de la proliferación de células T y de la secreción de IFN-γ. [16] El IFN-γ es una citoquina proinflamatoria clave que promueve la actividad inflamatoria de las células T. La proliferación reducida de células T también se correlacionó con una secreción atenuada de IL-2 y, en conjunto, estos datos sugieren que PD-1 regula negativamente las respuestas de las células T. [23]
Los experimentos que utilizan CD transfectadas con PD-L1 y células T CD4 + y CD8 + transgénicas (Tg) que expresan PD-1 sugieren que las células T CD8 + son más susceptibles a la inhibición por PD-L1, aunque esto podría depender de la fuerza de la señalización de TCR. . De acuerdo con su papel en la regulación negativa de las respuestas de las células T CD8 + , utilizando un modelo de vector viral LCMV de infección crónica, el grupo de Rafi Ahmed demostró que la interacción PD-1-PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras del CD8 específico del virus. + Células T, que pueden revertirse bloqueando la interacción PD-1-PD-L1. [24]
La expresión de PD-L1 en células tumorales inhibe la actividad antitumoral mediante la participación de PD-1 en células T efectoras. [19] [20] La expresión de PD-L1 en tumores se correlaciona con una supervivencia reducida en cánceres de esófago, páncreas y otros tipos de cáncer, lo que destaca esta vía como un objetivo para la inmunoterapia. [7] [25] La activación de PD-1, expresada en monocitos y regulada positivamente tras la activación de los monocitos, por su ligando PD-L1 induce la producción de IL-10, que inhibe la función de las células T CD4. [26]
En ratones, la expresión de este gen se induce en el timo cuando se inyectan anticuerpos anti-CD3 y un gran número de timocitos sufren apoptosis . Los ratones con deficiencia de este gen criados con un entorno BALB/c desarrollaron miocardiopatía dilatada y murieron de insuficiencia cardíaca congestiva . Estos estudios sugieren que este producto genético también puede ser importante en la función de las células T y contribuir a la prevención de enfermedades autoinmunes . [6]
La sobreexpresión de PD1 en las células T CD8+ es uno de los indicadores del agotamiento de las células T (por ejemplo, en infecciones crónicas o cáncer). [7] [27]
Significación clínica
Cáncer
Expresión de PD-L1 mediante inmunohistoquímica cromogénica en casos de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello , que demuestra niveles de proteína PD-L1 negativos (A), bajos (B) y altos (C) [28]
PD-L1, el ligando de PD1, se expresa altamente en varios cánceres y, por lo tanto, el papel de PD1 en la evasión inmune del cáncer está bien establecido. [29] [30] [7] Se están desarrollando anticuerpos monoclonales dirigidos a PD-1 que estimulan el sistema inmunológico para el tratamiento del cáncer . [7] [31] Muchas células tumorales expresan PD-L1, un ligando inmunosupresor de PD-1; la inhibición de la interacción entre PD-1 y PD-L1 puede mejorar las respuestas de las células T in vitro y mediar la actividad antitumoral preclínica. Esto se conoce como bloqueo de los puntos de control inmunológico .
La terapia combinada que utiliza terapias anti-PD1 y anti- CTLA4 se ha convertido en un tratamiento tumoral importante dentro del campo de la inhibición de los puntos de control .
Se ha demostrado que una combinación de anticuerpos PD1 y CTLA4 es más eficaz que cualquiera de los anticuerpos por separado en el tratamiento de diversos cánceres. Los efectos de los dos anticuerpos no parecen redundantes. [7] [32] [33] [34] El tratamiento anti-CTLA4 conduce a una reacción inmune mejorada dependiente de células T específicas de antígeno, mientras que anti-PD-1 parece reactivar la capacidad de las células T CD8+ para lisar células cancerosas. [7] [35] [36]
En ensayos clínicos, se ha demostrado que la terapia combinada es eficaz para reducir el tamaño del tumor en pacientes que no responden al bloqueo coinhibitorio único, a pesar de los niveles crecientes de toxicidad debido al tratamiento anti-CTLA4. [37] Una combinación de PD1 y CTLA4 indujo un número hasta diez veces mayor de células T CD8+ que se infiltran activamente en el tejido tumoral. [35] Los autores plantearon la hipótesis de que los niveles más altos de infiltración de células T CD8+ se debían a que anti-CTLA-4 inhibía la conversión de células T CD4 en células T reguladoras y reducía aún más la supresión reguladora de T con anti-PD-1. Esta combinación promovió una respuesta inflamatoria más robusta al tumor que redujo el tamaño del cáncer. Más recientemente, la FDA aprobó una terapia combinada con anti-CTLA4 ( ipilimumab ) y anti-PD1 ( nivolumab ) en octubre de 2015. [38]
Aún se desconocen los factores moleculares y los receptores necesarios para que un tumor sea receptivo al tratamiento anti-PD1. La expresión de PD-L1 en la superficie de las células cancerosas juega un papel importante. Los tumores positivos para PD-L1 tenían el doble de probabilidades de responder al tratamiento combinado. [38] [37] Sin embargo, los pacientes con tumores PD-L1 negativos también tienen una respuesta limitada al anti-PD1, lo que demuestra que la expresión de PD-L1 no es un determinante absoluto de la eficacia de la terapia. [38]
Una mayor carga mutacional en el tumor se correlaciona con un mayor efecto del tratamiento anti-PD-1. En los ensayos clínicos, los pacientes que se beneficiaron del tratamiento anti-PD1 tenían cánceres, como melanoma, cáncer de vejiga y cáncer gástrico, que tenían un número promedio mayor de mutaciones que los pacientes que no respondieron a la terapia. Sin embargo, la correlación entre una mayor carga tumoral y la eficacia clínica del bloqueo inmunológico de PD-1 aún es incierta. [38]
Se han desarrollado varios agentes de inmunoterapia contra el cáncer que se dirigen al receptor PD-1.
Uno de esos fármacos de anticuerpos anti-PD-1, nivolumab (Opdivo - Bristol Myers Squibb ), produjo respuestas completas o parciales en cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma y cáncer de células renales, en un ensayo clínico con un total de 296 pacientes. [39] El cáncer de colon y páncreas no tuvo respuesta. Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) fue aprobado en Japón en julio de 2014 y por la FDA de EE. UU. en diciembre de 2014 para tratar el melanoma metastásico .
El pembrolizumab (Keytruda, MK-3475, Merck), que también se dirige a los receptores PD-1, fue aprobado por la FDA en septiembre de 2014 para tratar el melanoma metastásico . Pembrolizumab se hizo accesible a pacientes con melanoma avanzado en el Reino Unido a través del Programa de Acceso Temprano a Medicamentos (EAMS) del Reino Unido en marzo de 2015. Se está utilizando en ensayos clínicos en los EE. UU. para el cáncer de pulmón, el linfoma y el mesotelioma. Ha tenido un éxito medido, con pocos efectos secundarios. [7] Corresponde al fabricante del medicamento presentar una solicitud a la FDA para su aprobación para su uso en estas enfermedades. El 2 de octubre de 2015, la FDA aprobó pembrolizumab para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado (metastásico) cuya enfermedad ha progresado después de otros tratamientos. [40]
Toripalimab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado contra PD-1 que fue aprobado en China en 2018 y en Estados Unidos en 2023. [41] [42] [43]
Los medicamentos dirigidos a PD-1 en combinación con otros receptores de puntos de control inmunitarios negativos, como ( TIGIT ), pueden aumentar las respuestas inmunitarias y/o facilitar la erradicación del VIH . [44] [45] Los linfocitos T exhiben una expresión elevada de PD-1 en casos de infección crónica por VIH. [46] La mayor presencia de receptores PD-1 corresponde al agotamiento de las poblaciones de células T auxiliares CD8+ citotóxicas y CD4+ específicas del VIH que son vitales para combatir el virus. El bloqueo inmunológico de PD-1 dio como resultado la restauración del fenotipo inflamatorio de las células T necesario para combatir la progresión de la enfermedad. [46]
enfermedad de alzheimer
El bloqueo de PD-1 conduce a una reducción de las placas cerebrales de β-amiloide y mejora el rendimiento cognitivo en ratones. [47] El bloqueo inmunológico de PD-1 provocó una respuesta inmune dependiente de IFN-γ que reclutó macrófagos derivados de monocitos al cerebro que luego fueron capaces de eliminar las placas de β-amiloide del tejido. Se consideró necesaria la administración repetida de anti-PD-1 para mantener los efectos terapéuticos del tratamiento. Las fibrillas de amiloide son inmunosupresoras y este hallazgo se ha confirmado por separado al examinar los efectos de las fibrillas en las enfermedades neuroinflamatorias. [48] [49] [50] PD-1 contrarresta los efectos de las fibrillas al aumentar la actividad inmune y desencadenar una vía inmune que permite la reparación del cerebro. [47]
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enlaces externos
PDCD1 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q15116 (Proteína 1 de muerte celular programada) en el PDBe-KB .
