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Proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos

La proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos ( CTLA-4), también conocida como CD152 ( grupo de diferenciación 152), es un receptor proteico que funciona como un punto de control inmunitario y regula negativamente las respuestas inmunitarias . CTLA-4 se expresa de forma constitutiva en las células T reguladoras , pero solo se regula positivamente en las células T convencionales después de la activación, un fenómeno que es particularmente notable en los cánceres. [5] Actúa como un interruptor de "apagado" cuando se une a CD80 o CD86 en la superficie de las células presentadoras de antígenos . Está codificado por el gen CTLA4 en humanos.

La proteína CTLA-4 está codificada por el gen Ctla-4 en ratones. [6] [7]

Historia

CTLA-4 fue identificado por primera vez en 1991 como un segundo receptor para el ligando de coestimulación de células T B7 . [8] En noviembre de 1995, los laboratorios de Tak Wah Mak y Arlene Sharpe publicaron de forma independiente sus hallazgos sobre el descubrimiento de la función de CTLA-4 como regulador negativo de la activación de células T, al eliminar el gen en ratones. [9] [10] Estudios previos de varios laboratorios habían utilizado métodos que no podían definir definitivamente la función de CTLA-4 y eran contradictorios. [11]

Función

CTLA-4 es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas que se expresa por células T activadas y transmite una señal inhibidora a las células T. CTLA-4 es homólogo a la proteína coestimuladora de células T, CD28 , y ambas moléculas se unen a CD80 y CD86 , también llamadas B7-1 y B7-2 respectivamente, en las células presentadoras de antígeno. CTLA-4 se une a CD80 y CD86 con mayor afinidad y avidez que CD28, lo que le permite competir con CD28 por sus ligandos. CTLA-4 transmite una señal inhibidora a las células T, [12] [13] [14] [9] mientras que CD28 transmite una señal estimuladora. [15] [16] CTLA-4 también se encuentra en las células T reguladoras (Tregs) y contribuye a su función inhibidora. La activación de las células T a través del receptor de células T y CD28 conduce a una mayor expresión de CTLA-4.

El mecanismo por el cual CTLA-4 actúa en las células T sigue siendo algo controvertido. La evidencia bioquímica sugirió que CTLA-4 recluta una fosfatasa al receptor de células T (TCR), atenuando así la señal. [17] Este trabajo sigue sin confirmarse en la literatura desde su primera publicación. Trabajos más recientes han sugerido que CTLA-4 puede funcionar in vivo capturando y eliminando CD80 y CD86 de las membranas de las células presentadoras de antígenos, lo que hace que no estén disponibles para la activación de CD28. [18]

Además de eso, se ha descubierto que la interacción entre células dendríticas (CD) y células Treg provoca el secuestro de Fascin-1 , una proteína que agrupa actina esencial para la formación de sinapsis inmunológicas y desvía la polarización de actina dependiente de Fascin-1 en las CD que presentan antígenos hacia la zona de adhesión de las células Treg. Aunque es reversible tras la desconexión de las células T reguladoras, este secuestro de componentes esenciales del citoesqueleto provoca un estado letárgico en las CD, lo que conduce a una reducción de la preparación de las células T. Esto sugiere que la supresión inmunitaria mediada por Treg es un proceso de varios pasos. Además de la interacción CTLA-4 CD80/CD86, la polarización dependiente de fascina del citoesqueleto hacia la sinapsis inmunitaria CD-Treg puede desempeñar un papel fundamental. [19]

CTLA-4 también puede funcionar a través de la modulación de la motilidad celular y/o señalización a través de la quinasa PI3. [20] Los primeros estudios de microscopía multifotónica que observaron la motilidad de las células T en los ganglios linfáticos intactos parecieron proporcionar evidencia del llamado "modelo de señalización de parada inversa". [21] En este modelo, CTLA-4 invierte la "señal de parada" inducida por TCR necesaria para el contacto firme entre las células T y las células presentadoras de antígenos (APC). [22] Sin embargo, esos estudios compararon células CTLA-4 positivas, que son predominantemente células reguladoras y están al menos parcialmente activadas, con células T vírgenes CTLA-4 negativas. La disparidad de estas células en múltiples aspectos puede explicar algunos de estos resultados. Otros grupos que han analizado el efecto de los anticuerpos contra CTLA-4 in vivo han concluido que tienen poco o ningún efecto sobre la motilidad en el contexto de las células T anérgicas. [23] Los anticuerpos contra CTLA-4 pueden ejercer efectos adicionales cuando se usan in vivo, al unirse y, por lo tanto, agotar las células T reguladoras. [24]

Estructura

La proteína contiene un dominio V extracelular , un dominio transmembrana y una cola citoplasmática . Se han caracterizado variantes de empalme alternativo que codifican diferentes isoformas . La isoforma unida a la membrana funciona como un homodímero interconectado por un enlace disulfuro , mientras que la isoforma soluble funciona como un monómero. El dominio intracelular es similar al de CD28 , en que no tiene actividad catalítica intrínseca y contiene un motivo YVKM capaz de unirse a PI3K , PP2A y SHP-2 y un motivo rico en prolina capaz de unirse a proteínas que contienen SH3 . El primer papel de CTLA-4 en la inhibición de las respuestas de las células T parece ser directamente a través de la desfosforilación de SHP-2 y PP2A de las proteínas de señalización proximales al TCR, como CD3 y LAT . CTLA-4 también puede afectar la señalización indirectamente al competir con CD28 por la unión a CD80/86. CTLA-4 también puede unirse a PI3K , aunque la importancia y los resultados de esta interacción son inciertos.

Importancia clínica

Las variantes de este gen se han asociado con la diabetes tipo 1 , la enfermedad de Graves , la tiroiditis de Hashimoto , la enfermedad celíaca , el lupus eritematoso sistémico , la orbitopatía asociada a la tiroides, la cirrosis biliar primaria y otras enfermedades autoinmunes .

Los polimorfismos del gen CTLA-4 están asociados con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide , [25] la enfermedad tiroidea autoinmune y la esclerosis múltiple, aunque esta asociación suele ser débil. En el lupus eritematoso sistémico (LES), se ha descubierto que la variante de empalme sCTLA-4 se produce de forma aberrante y se encuentra en el suero de pacientes con LES activo.

Haploinsuficiencia de la línea germinal

La haploinsuficiencia de la línea germinal de CTLA-4 conduce a la deficiencia de CTLA-4 o enfermedad CHAI (haploinsuficiencia de CTLA4 con infiltración autoinmune ), un trastorno genético raro del sistema inmunológico. Esto puede causar una desregulación del sistema inmunológico y puede resultar en linfoproliferación, autoinmunidad, hipogammaglobulinemia , infecciones recurrentes y puede aumentar ligeramente el riesgo de linfoma . Las mutaciones de CTLA-4 se describieron por primera vez mediante una colaboración entre los grupos del Dr. Gulbu Uzel, el Dr. Steven Holland y el Dr. Michael Lenardo del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas , el Dr. Thomas Fleisher del Centro Clínico de los NIH en los Institutos Nacionales de Salud y sus colaboradores en 2014. [26] En el mismo año, una colaboración entre los grupos del Dr. Bodo Grimbacher, el Dr. Shimon Sakaguchi, la Dra. Lucy Walker y el Dr. David Sansom y sus colaboradores describieron un fenotipo similar. [27]

Las mutaciones de CTLA-4 se heredan de manera autosómica dominante . Esto significa que una persona solo necesita un gen anormal de uno de los padres. La única copia normal no es suficiente para compensar la única copia anormal. La herencia dominante significa que la mayoría de las familias con mutaciones de CTLA-4 tienen parientes afectados en cada generación del lado de la familia con la mutación .

Manifestaciones clínicas y de laboratorio

Los pacientes sintomáticos con mutaciones CTLA-4 se caracterizan por un síndrome de desregulación inmunitaria que incluye una infiltración extensa de células T en varios órganos, incluidos el intestino, los pulmones, la médula ósea, el sistema nervioso central [28] [29] y los riñones. La mayoría de los pacientes tienen diarrea o enteropatía . La linfadenopatía y la hepatoesplenomegalia también son comunes, al igual que la autoinmunidad. Los órganos afectados por la autoinmunidad varían, pero incluyen trombocitopenia , anemia hemolítica , tiroiditis , diabetes tipo I, psoriasis y artritis . Las infecciones respiratorias también son comunes. Es importante destacar que las presentaciones clínicas y los cursos de la enfermedad son variables y algunos individuos se ven gravemente afectados, mientras que otros muestran pocas manifestaciones de la enfermedad. Esta " expresividad variable ", incluso dentro de la misma familia, puede ser sorprendente y puede explicarse por diferencias en el estilo de vida, la exposición a patógenos, la eficacia del tratamiento u otros modificadores genéticos. [26] [27] [30] [31] Se describe que esta afección tiene una penetrancia incompleta de la enfermedad. Se dice que la penetrancia es incompleta cuando algunos individuos no expresan el rasgo y parecen completamente asintomáticos, aunque sean portadores del alelo. Se estima que la penetrancia es de alrededor del 60%.

Los síntomas clínicos son causados ​​por anomalías del sistema inmunológico. La mayoría de los pacientes desarrollan niveles reducidos de al menos un isotipo de inmunoglobulina y tienen baja expresión de la proteína CTLA-4 en las células T reguladoras, hiperactivación de las células T efectoras, baja cantidad de células B de memoria conmutadas y pérdida progresiva de células B circulantes. [26] [27] [31]

Tratamiento

Una vez realizado el diagnóstico, el tratamiento se basa en la condición clínica de cada individuo y puede incluir el manejo estándar para la autoinmunidad y las deficiencias de inmunoglobulina. En un estudio publicado en 2016, se trató a un paciente coreano con enfermedad CHAI con abatacept , que es una proteína de fusión de CTLA-4 y un anticuerpo, y se logró controlar la actividad inmunitaria y mejorar los síntomas del paciente. La administración regular de abatacept mejoró la anemia grave y la diarrea del paciente (3 l/día) y puso fin a una hospitalización de 3 años. [31]

Agonistas para reducir la actividad inmune

La afinidad de unión comparativamente mayor de CTLA-4 que la de CD28 ha hecho de CTLA-4 una terapia potencial para enfermedades autoinmunes . Las proteínas de fusión de CTLA-4 y anticuerpos (CTLA4-Ig) se han utilizado en ensayos clínicos para la artritis reumatoide. [32] La proteína de fusión CTLA4-Ig está disponible comercialmente como Orencia ( abatacept ). Una forma de segunda generación de CTLA4-Ig conocida como belatacept fue aprobada recientemente por la FDA con base en resultados favorables del estudio de Fase III aleatorizado BENEFIT (Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First Line Immunosuppression Trial). Fue aprobado para el trasplante renal en pacientes sensibilizados al virus de Epstein-Barr (VEB).

Antagonistas para aumentar la actividad inmunológica

Por el contrario, existe un creciente interés en los posibles beneficios terapéuticos del bloqueo de CTLA-4 (utilizando anticuerpos antagonistas contra CTLA como ipilimumab —aprobado por la FDA para el melanoma en 2011— como un medio para inhibir la tolerancia del sistema inmunológico a los tumores y, de ese modo, proporcionar una estrategia de inmunoterapia potencialmente útil para pacientes con cáncer). [5] Esta terapia fue la primera terapia de bloqueo de puntos de control inmunológico aprobada . [33] Otra es tremelimumab . [5]

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2018 fue otorgado a James P. Allison y Tasuku Honjo "por su descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa". [34]

Interacciones

Se ha demostrado que CTLA-4 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000163599 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026011 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (diciembre de 2017). "Resistencia de novo y adquirida a la focalización de puntos de control inmunitario". The Lancet. Oncología . 18 (12): e731–e741. doi :10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID  29208439.
  6. ^ Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P (1987). "Un nuevo miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas: CTLA-4". Nature . 328 (6127): 267–70. Bibcode :1987Natur.328..267B. doi :10.1038/328267a0. PMID  3496540. S2CID  4316396.
  7. ^ Dariavach P, Mattéi MG, Golstein P, Lefranc MP (diciembre de 1988). "Gen CTLA-4 de la superfamilia de Ig humanas: localización cromosómica e identidad de la secuencia proteica entre los dominios citoplasmáticos CTLA-4 murinos y humanos". Revista Europea de Inmunología . 18 (12): 1901–5. doi :10.1002/eji.1830181206. PMID  3220103. S2CID  34071559.
  8. ^ Bashyam, Hema (junio de 2007). "CTLA-4: del conflicto a la clínica". J Exp Med . 204 (6): 1243. doi :10.1084/jem.2046fta. PMC 2118622 . PMID  17632849. 
  9. ^ ab Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, et al. (noviembre de 1995). "Trastornos linfoproliferativos con letalidad temprana en ratones deficientes en Ctla-4". Science . 270 (5238): 985–8. Bibcode :1995Sci...270..985W. doi :10.1126/science.270.5238.985. JSTOR  2888113. PMID  7481803. S2CID  45993765.
  10. ^ Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH (noviembre de 1995). "La pérdida de CTLA-4 conduce a una linfoproliferación masiva y a una destrucción tisular multiorgánica letal, lo que revela un papel regulador negativo crítico de CTLA-4" (PDF) . Inmunidad . 3 (5): 541–7. doi : 10.1016/1074-7613(95)90125-6 . PMID  7584144.
  11. ^ Pardoll DM (diciembre de 2012). "La inmunología vence al cáncer: un modelo para una traducción exitosa". Nature Immunology . 13 (12): 1129–32. doi :10.1038/ni.2392. PMC 4659410 . PMID  23160205. 
  12. ^ Krummel MF, Allison JP (agosto de 1995). "CD28 y CTLA-4 tienen efectos opuestos en la respuesta de las células T a la estimulación". The Journal of Experimental Medicine . 182 (2): 459–65. doi :10.1084/jem.182.2.459. PMC 2192127 . PMID  7543139. 
  13. ^ Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA (junio de 1996). "La ligación de CTLA-4 bloquea la activación de células T dependiente de CD28". The Journal of Experimental Medicine . 183 (6): 2541–50. doi :10.1084/jem.183.6.2541. PMC 2192609 . PMID  8676075. 
  14. ^ Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, et al. (agosto de 1994). "CTLA-4 puede funcionar como un regulador negativo de la activación de las células T". Inmunidad . 1 (5): 405–13. doi :10.1016/1074-7613(94)90071-x. PMID  7882171.
  15. ^ Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP (abril de 1992). "La señalización mediada por CD28 coestimula las células T murinas y previene la inducción de anergia en clones de células T". Nature . 356 (6370): 607–9. Bibcode :1992Natur.356..607H. doi :10.1038/356607a0. PMID  1313950. S2CID  4333730.
  16. ^ Magistrelli G, Jeannin P, Herbault N, Benoit De Coignac A, Gauchat JF, Bonnefoy JY, Delneste Y (noviembre de 1999). "Una forma soluble de CTLA-4 generada por empalme alternativo es expresada por células T humanas no estimuladas". Revista Europea de Inmunología . 29 (11): 3596–602. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11<3596::AID-IMMU3596>3.0.CO;2-Y . PMID  10556814.
  17. ^ Lee KM, Chuang E, Griffin M, Khattri R, Hong DK, Zhang W, et al. (diciembre de 1998). "Base molecular de la inactivación de células T por CTLA-4". Science . 282 (5397): 2263–6. Bibcode :1998Sci...282.2263L. doi : 10.1126/science.282.5397.2263 . PMID  9856951.
  18. ^ Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C, Schmidt EM, et al. (abril de 2011). "Transendocitosis de CD80 y CD86: una base molecular para la función extrínseca celular de CTLA-4". Science . 332 (6029): 600–3. Bibcode :2011Sci...332..600Q. doi :10.1126/science.1202947. PMC 3198051 . PMID  21474713. 
  19. ^ Chen J, Ganguly A, Mucsi AD, Meng J, Yan J, Detampel P, et al. (febrero de 2017). "La fuerte adhesión de las células T reguladoras induce la polarización del citoesqueleto de las células dendríticas y el letargo dependiente del contacto". The Journal of Experimental Medicine . 214 (2): 327–338. doi :10.1084/jem.20160620. PMC 5294852 . PMID  28082358. 
  20. ^ Knieke K, Lingel H, Chamaon K, Brunner-Weinzierl MC (2012). "La migración de los linfocitos Th1 está regulada por la señalización mediada por CD152 (CTLA-4) a través de la activación de Akt dependiente de la quinasa PI3". PLOS ONE . ​​7 (3): e31391. Bibcode :2012PLoSO...731391K. doi : 10.1371/journal.pone.0031391 . PMC 3295805 . PMID  22412835. 
  21. ^ Schneider H, Downey J, Smith A, Zinselmeyer BH, Rush C, Brewer JM, et al. (septiembre de 2006). "Inversión de la señal de parada del TCR por CTLA-4". Science . 313 (5795): 1972–5. Bibcode :2006Sci...313.1972S. doi :10.1126/science.1131078. PMID  16931720. S2CID  27123046.
  22. ^ Rudd CE, Taylor A, Schneider H (mayo de 2009). "Expresión y transducción de señales de los correceptores CD28 y CTLA-4". Revisiones inmunológicas . 229 (1): 12–26. doi :10.1111/j.1600-065X.2009.00770.x. PMC 4186963 . PMID  19426212. 
  23. ^ Fife BT, Pauken KE, Eagar TN, Obu T, Wu J, Tang Q, et al. (noviembre de 2009). "Las interacciones entre PD-1 y PD-L1 promueven la tolerancia al bloquear la señal de parada inducida por TCR". Nature Immunology . 10 (11): 1185–92. doi :10.1038/ni.1790. PMC 2778301 . PMID  19783989. 
  24. ^ Simpson TR, Li F, Montalvo-Ortiz W, Sepulveda MA, Bergerhoff K, Arce F, et al. (agosto de 2013). "La depleción dependiente de Fc de las células T reguladoras que se infiltran en el tumor co-define la eficacia de la terapia anti-CTLA-4 contra el melanoma". The Journal of Experimental Medicine . 210 (9): 1695–710. doi :10.1084/jem.20130579. PMC 3754863 . PMID  23897981. 
  25. ^ Westra HJ, Martínez-Bonet M, Onengut-Gumuscu S, Lee A, Luo Y, Teslovich N, et al. (octubre de 2018). "Los estudios funcionales y de mapeo fino destacan posibles variantes causales de la artritis reumatoide y la diabetes tipo 1". Nature Genetics . 50 (10): 1366–1374. doi :10.1038/s41588-018-0216-7. PMC 6364548 . PMID  30224649. 
  26. ^ abc Kuehn HS, Ouyang W, Lo B, Deenick EK, Niemela JE, Avery DT, et al. (septiembre de 2014). "Desregulación inmunitaria en sujetos humanos con mutaciones de línea germinal heterocigotas en CTLA4". Science . 345 (6204): 1623–1627. Bibcode :2014Sci...345.1623K. doi :10.1126/science.1255904. PMC 4371526 . PMID  25213377. 
  27. ^ abc Schubert D, Bode C, Kenefeck R, Hou TZ, Wing JB, Kennedy A, et al. (diciembre de 2014). "Síndrome de desregulación inmunitaria autosómica dominante en humanos con mutaciones CTLA4". Nature Medicine . 20 (12): 1410–1416. doi :10.1038/nm.3746. PMC 4668597 . PMID  25329329. 
  28. ^ Kaninia S, Grammatikos A, Urankar K, Renowden SA, Patel NK, Gompels MM, Rice CM (agosto de 2021). "Desmielinización del SNC asociada con desregulación inmunitaria y una nueva variante de CTLA-4". Esclerosis múltiple . 27 (9): 1464–1467. doi :10.1177/1352458520963896. PMC 8358566 . PMID  34097529. 
  29. ^ Grammatikos A, Johnston S, Rice CM, Gompels M (agosto de 2021). "Una familia con una nueva mutación de haploinsuficiencia CTLA4 y síntomas neurológicos". Revista de inmunología clínica . 41 (6): 1411–1416. doi :10.1007/s10875-021-01027-1. PMC 8310858 . PMID  33956248. 
  30. ^ Zeissig S, Petersen BS, Tomczak M, Melum E, Huc-Claustre E, Dougan SK, et al. (diciembre de 2015). "Enfermedad de Crohn de aparición temprana y autoinmunidad asociada con una variante en CTLA-4". Gut . 64 (12): 1889–97. doi :10.1136/gutjnl-2014-308541. PMC 4512923 . PMID  25367873. 
  31. ^ abc Lee S, Moon JS, Lee CR, Kim HE, Baek SM, Hwang S, et al. (enero de 2016). "Abatacept alivia los síntomas autoinmunes graves en un paciente portador de una variante de novo en CTLA-4". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 137 (1): 327–330. doi : 10.1016/j.jaci.2015.08.036 . PMID  26478010.
  32. ^ Westhovens R, et al. (2004). "El tratamiento con abatacept (CTLA4Ig) aumenta la tasa de remisión en pacientes con artritis reumatoide refractarios al tratamiento con metotrexato". Arthritis Research & Therapy . 6 (Suppl 1): 86. doi : 10.1186/ar1128 . PMC 2833769 . 
  33. ^ Pardoll DM (marzo de 2012). "El bloqueo de los puntos de control inmunitarios en la inmunoterapia contra el cáncer". Nature Reviews. Cáncer . 12 (4): 252–64. doi :10.1038/nrc3239. PMC 4856023. PMID 22437870  . 
  34. ^ "El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018". NobelPrize.org . Consultado el 3 de julio de 2023 .
  35. ^ Sigue a ER, McPheat JC, Minshull C, Moore NC, Pauptit RA, Rowsell S, et al. (octubre de 2001). "Estudio de la interacción de la subunidad mu 2 de cadena media del complejo 2 de proteína adaptadora asociada a clatrina con el antígeno 4 de linfocito T citotóxico y CD28". The Biochemical Journal . 359 (Pt 2): 427–34. doi :10.1042/0264-6021:3590427. PMC 1222163 . PMID  11583591. 
  36. ^ Chuang E, Alegre ML, Duckett CS, Noel PJ, Vander Heiden MG, Thompson CB (julio de 1997). "La interacción de CTLA-4 con la proteína AP50 asociada a clatrina produce endocitosis independiente del ligando que limita la expresión en la superficie celular". Journal of Immunology . 159 (1): 144–51. doi : 10.4049/jimmunol.159.1.144 . PMID  9200449. S2CID  25449038.
  37. ^ Peach RJ, Bajorath J, Naemura J, Leytze G, Greene J, Aruffo A, Linsley PS (septiembre de 1995). "Ambos dominios extracelulares similares a la inmunoglobulina de CD80 contienen residuos críticos para la unión a los receptores de superficie de las células T CTLA-4 y CD28". The Journal of Biological Chemistry . 270 (36): 21181–7. doi : 10.1074/jbc.270.36.21181 . PMID  7545666.
  38. ^ Stamper CC, Zhang Y, Tobin JF, Erbe DV, Ikemizu S, Davis SJ, et al. (marzo de 2001). "Estructura cristalina del complejo B7-1/CTLA-4 que inhibe las respuestas inmunitarias humanas". Nature . 410 (6828): 608–11. Bibcode :2001Natur.410..608S. doi :10.1038/35069118. PMID  11279502. S2CID  4329622.
  39. ^ Baroja ML, Vijayakrishnan L, Bettelli E, Darlington PJ, Chau TA, Ling V, et al. (mayo de 2002). "Inhibición de la función CTLA-4 por la subunidad reguladora de serina / treonina fosfatasa 2A". Revista de Inmunología . 168 (10): 5070–8. doi : 10.4049/jimmunol.168.10.5070 . PMID  11994459.

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .