La haploinsuficiencia en genética describe un modelo de acción génica dominante en organismos diploides , en el que una sola copia del alelo de tipo salvaje en un locus en combinación heterocigótica con un alelo variante es insuficiente para producir el fenotipo de tipo salvaje . La haploinsuficiencia puede surgir de una mutación de pérdida de función de novo o heredada en el alelo variante, de modo que produce poco o ningún producto génico (a menudo una proteína ). Aunque el otro alelo estándar todavía produce la cantidad estándar de producto, el producto total es insuficiente para producir el fenotipo estándar. Este genotipo heterocigótico puede dar como resultado un fenotipo no estándar o subestándar, perjudicial y (o) patológico. La haploinsuficiencia es la explicación estándar para los alelos dominantes perjudiciales. [ aclaración necesaria ]
En el caso alternativo de haplosuficiencia , el alelo con pérdida de función se comporta como se ha indicado anteriormente, pero el alelo estándar único en el genotipo heterocigoto produce suficiente producto génico para producir el mismo fenotipo estándar que se observa en el homocigoto . La haplosuficiencia explica el predominio típico del alelo "estándar" sobre los alelos variantes, donde la identidad fenotípica de los genotipos heterocigotos y homocigotos para el alelo lo define como dominante, frente a un fenotipo variante producido únicamente por el genotipo homocigoto para el alelo alternativo, que lo define como recesivo.
La alteración en la dosificación genética , que se produce por la pérdida de un alelo funcional, también se denomina insuficiencia alélica.
Aproximadamente 3.000 genes humanos no pueden tolerar la pérdida de uno de los dos alelos. [1]
Un ejemplo de esto se observa en el caso del síndrome de Williams , un trastorno del desarrollo neurológico causado por la haploinsuficiencia de genes en 7q11.23. La haploinsuficiencia es causada por la variación del número de copias (CNV) de 28 genes liderada por la eliminación de ~1,6 Mb. Estos genes sensibles a la dosis son vitales para el lenguaje humano y la cognición constructiva. [2]
Otro ejemplo es la haploinsuficiencia de la transcriptasa inversa de la telomerasa que conduce a la anticipación en la disqueratosis congénita autosómica dominante . Es un trastorno hereditario poco común que se caracteriza por manifestaciones cutáneas anormales, que resultan en insuficiencia de la médula ósea , fibrosis pulmonar y una mayor predisposición al cáncer. Una mutación nula en el motivo D del dominio de la transcriptasa inversa de la proteína telomerasa, hTERT, conduce a este fenotipo. Por lo tanto, la dosis de telomerasa es importante para mantener la proliferación tisular. [3]
Existe una variación de la haploinsuficiencia en las mutaciones del gen PRPF31 , una causa conocida de retinitis pigmentosa autosómica dominante . Hay dos alelos de tipo salvaje de este gen: un alelo de alta expresividad y un alelo de baja expresividad. Cuando el gen mutante se hereda con un alelo de alta expresividad, no hay fenotipo de enfermedad. Sin embargo, si se heredan un alelo mutante y un alelo de baja expresividad, los niveles de proteína residual caen por debajo de los necesarios para la función normal y está presente el fenotipo de enfermedad. [4]
La variación del número de copias (CNV) se refiere a las diferencias en el número de copias de una región particular del genoma. Esto conduce a que haya demasiados o muy pocos genes sensibles a la dosis. Los reordenamientos genómicos, es decir, deleciones o duplicaciones, son causados por el mecanismo de recombinación homóloga no alélica (NAHR). En el caso del síndrome de Williams, la microdeleción incluye el gen ELN . La hemicigosidad de la elastina es responsable de la estenosis aórtica supravalvular , la obstrucción en el flujo de salida de sangre del ventrículo izquierdo en el corazón. [5] [6]
Otros ejemplos incluyen:
El método más directo para detectar la haploinsuficiencia es la eliminación heterocigótica de un alelo en un organismo modelo. Esto se puede hacer en células de cultivo de tejidos o en organismos unicelulares como la levadura ( Saccharomyces cerevisiae ). [11]
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