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PDCD1LG2

El ligando 2 de la muerte celular programada 1 (también conocido como PD-L2, B7-DC) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PDCD1LG2 . [5] [6] PDCD1LG2 también ha sido designado como CD273 ( grupo de diferenciación 273). PDCD1LG2 es un ligando del receptor del punto de control inmunitario que desempeña un papel en la regulación negativa de la respuesta inmunitaria adaptativa . [5] [7] PD-L2 es uno de los dos ligandos conocidos para la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1). [5]

Estructura

Estructura de cristalografía de rayos X del complejo hPDL2-hPD1 mutante de alta afinidad (1,986 Å) descrita en Tang y Kim, PNAS 2019. hPD-1: verde/azul, hPD-L2: rojo/naranja/amarillo

PD-L2 es un receptor de superficie celular que pertenece a la familia de proteínas B7 . [8] Consiste en un dominio variable similar a inmunoglobulina y un dominio constante similar a inmunoglobulina en la región extracelular, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático. [8] PD-L2 comparte una homología de secuencia considerable con otras proteínas B7, [9] pero no contiene la supuesta secuencia de unión para CD28/CTLA4 , es decir, SQDXXXELY o XXXYXXRT. [9]

Se ha determinado la estructura cristalina de PD-L2 murino unido a PD-1 murino. [10] así como la estructura del complejo hPD-L2/hPD-1 mutante. [11]

Expresión

Perfil

PD-L2 se expresa principalmente en células presentadoras de antígenos profesionales , incluidas las células dendríticas (CD) y los macrófagos . [12] Otros han demostrado la expresión de PD-L2 en ciertos subconjuntos de células T auxiliares y células T citotóxicas . [13] [14] La proteína PD-L2 se expresa ampliamente en muchos tejidos sanos , incluidos los tejidos del tracto gastrointestinal , los músculos esqueléticos , las amígdalas y el páncreas . [15] Además, PD-L2 tiene una expresión moderada a alta en el cáncer de mama triple negativo y el cáncer gástrico y una expresión baja en el carcinoma de células renales . [16] El ARNm de PD-L2 se expresa ampliamente y no se enriquece en ningún tejido en particular. [15]

Regulación

Tanto la interleucina-4 (IL-4) como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF) regulan positivamente la expresión de PD-L2 en las células dendríticas in vitro . [12] El IFN-α , el IFN-β y el IFN-γ inducen una regulación positiva moderada de la expresión de PD-L2. [12]

Función

PD-L2 se une a su receptor PD-1 con una constante de disociación K d de 11,3 nM. [17] La ​​unión a PD-1 puede activar vías que inhiben la activación de células inmunitarias mediada por TCR / BCR [12] (para una discusión más detallada, consulte la señalización de PD-1 ). PD-L2 desempeña un papel importante en la tolerancia inmunitaria y la autoinmunidad . [18] Tanto PD-L1 como PD-L2 pueden inhibir la proliferación de células T y la producción de citocinas inflamatorias. [17] Se ha demostrado que el bloqueo de PD-L2 exacerba la encefalomielitis autoinmune experimental . [18] A diferencia de PD-L1, se ha demostrado que PD-L2 activa el sistema inmunológico. PD-L2 desencadena la producción de IL-12 en células dendríticas murinas , lo que lleva a la activación de células T. [17] Otros han demostrado que el tratamiento con PD-L2 Ig condujo a la proliferación de células T auxiliares . [18]

Importancia clínica

Las expresiones de PD-L2, PD-L1 y PD-1 son importantes en la respuesta inmunitaria a ciertos tipos de cáncer . Debido a su función en la supresión del sistema inmunitario adaptativo , se han realizado esfuerzos para bloquear PD-1 y PD-L1, lo que dio como resultado inhibidores aprobados por la FDA para ambos (consulte pembrolizumab , nivolumab , atezolizumab ). En 2019, todavía no hay inhibidores aprobados por la FDA para PD-L2. [19]

El papel directo de PD-L2 en la progresión del cáncer y la regulación del microambiente inmunológico-tumoral no está tan bien estudiado como el papel de PD-L1. [16] En cultivos de células de ratón, la expresión de PD-L2 en células tumorales suprimió las respuestas inmunes mediadas por células T citotóxicas . [20]

De manera indirecta, la PD-L2 puede tener utilidad como biomarcador o indicador pronóstico. Se ha demostrado que la expresión de PD-L2 predice la respuesta al bloqueo de PD-1 con pembrolizumab independientemente de la expresión de PD-L1. [16] Sin embargo, la PD-L2 no predice de manera probable el resultado en el cáncer, y algunos estudios sugieren que predice pronósticos negativos [21] [22] [23] y otros estudios sugieren que predice pronósticos positivos. [24]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000016498 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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Lectura adicional

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