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TRPA1

El canal catiónico de potencial receptor transitorio, subfamilia A, miembro 1 , también conocido como anquirina 1 de potencial receptor transitorio , TRPA1 , o el receptor Wasabi , es una proteína que en humanos está codificada por el gen TRPA1 (y en ratones y ratas por el gen Trpa1 ) . . [5] [6]

TRPA1 es un canal iónico ubicado en la membrana plasmática de muchas células humanas y animales. Este canal iónico es mejor conocido como sensor de dolor, resfriado y picazón en humanos y otros mamíferos, así como sensor de irritantes ambientales que dan lugar a otras respuestas protectoras (lágrimas, resistencia de las vías respiratorias y tos). [7] [8]

Función

TRPA1 es un miembro de la familia de canales de potencial de receptor transitorio . [6] TRPA1 contiene 14 repeticiones de anquirina N-terminales y se cree que funciona como un sensor de estrés mecánico y químico. [9] Una de las funciones específicas de los estudios de esta proteína implica un papel en la detección, integración e iniciación de señales de dolor en el sistema nervioso periférico. [10] Puede activarse en sitios de lesión tisular o sitios de inflamación directamente mediante mediadores endógenos o indirectamente como un objetivo posterior a través de la señalización de varios receptores acoplados a proteína G (GPCR) distintos, como la bradicinina.

Estudios recientes indican que TRPA1 se activa mediante una serie de reactivos [7] [8] [11] ( isotiocianato de alilo , cinamaldehído , ácido farnesil tiosalicílico, formalina , peróxido de hidrógeno , 4-hidroxinonenal , acroleína y gases lacrimógenos [12] [13 ] [14] ) y compuestos no reactivos ( nicotina , [15] PF-4840154 [16] ) y, por lo tanto, se considera un " quimiosensor " en el cuerpo. [17] TRPA1 se coexpresa con TRPV1 en fibras C aferentes primarias nociceptivas en humanos. [18] Esta subpoblación de fibras C periféricas se considera importantes sensores de nocicepción en humanos y su activación, en condiciones normales, provocará dolor . [19] De hecho, TRPA1 se considera un objetivo atractivo para el dolor . Los ratones knockout para TRPA1 mostraron una atenuación casi completa de los comportamientos nocifensivos frente a la formalina, el gas lacrimógeno y otras sustancias químicas reactivas. [20] [21] Los antagonistas de TRPA1 son eficaces para bloquear las conductas de dolor inducidas por la inflamación ( adyuvante completo de Freund y formalina).

Aunque no está completamente confirmado si la sensación de frío nociva está mediada por TRPA1 in vivo, varios estudios recientes demostraron claramente la activación por frío de los canales TRPA1 in vitro. [22] [23]

En los órganos fosas loreales sensibles al calor de muchas serpientes, TRPA1 es responsable de la detección de radiación infrarroja . [24] [25]

Estructura

En 2016, se empleó microscopía crioelectrónica para obtener una estructura tridimensional de TRPA1. Este trabajo reveló que el canal se ensambla como un homotetrámero y posee varias características estructurales que insinúan su compleja regulación por irritantes, segundos mensajeros citoplasmáticos (p. ej., calcio) , cofactores celulares (p. ej., aniones inorgánicos como los polifosfatos ) y lípidos ( por ejemplo, PIP2 ). En particular, el sitio de modificación covalente y activación de los irritantes electrófilos se localizó en una característica estructural terciaria en la cara intracelular proximal a la membrana del canal, que se ha denominado "nexo alostérico" y que está compuesto por una sustancia rica en cisteína. dominio enlazador y el dominio TRP del mismo nombre. [26] Una investigación innovadora que combina la microscopía crioelectrónica y la electrofisiología aclaró posteriormente el mecanismo molecular de cómo funciona el canal como un detector de irritantes de amplio espectro. Con respecto a los electrófilos , que activan el canal mediante modificación covalente de dos cisteínas en el nexo alostérico, se demostró que estas especies oxidativas reactivas actúan paso a paso para modificar dos residuos de cisteína críticos en el nexo alostérico. Tras la unión covalente, el nexo alostérico adopta un cambio conformacional que se propaga al poro del canal, dilatándolo para permitir la entrada de cationes y la posterior despolarización celular. Con respecto a la activación por el segundo mensajero calcio, la estructura del canal en complejo con calcio localizó el sitio de unión para este ion y los estudios funcionales demostraron que este sitio controla los diferentes efectos del calcio en el canal, a saber, potenciación, desensibilización y operación del receptor . [27]

Significación clínica

En 2008, se observó que la cafeína suprime la actividad del TRPA1 humano, pero se descubrió que los canales TRPA1 de ratón expresados ​​en neuronas sensoriales causan aversión a beber agua que contiene cafeína, lo que sugiere que los canales TRPA1 median la percepción de la cafeína. [28]

TRPA1 también ha sido implicado en la irritación de las vías respiratorias [29] por el humo del cigarrillo, [30] los productos de limpieza [14] y en la irritación de la piel que experimentan algunos fumadores que intentan dejar de fumar mediante el uso de terapias de reemplazo de nicotina, como inhaladores, aerosoles o parches. [15] Se descubrió que una mutación sin sentido de TRPA1 es la causa de un síndrome de dolor episódico hereditario. Una familia de Colombia sufre de un dolor debilitante en la parte superior del cuerpo que comienza en la infancia y que generalmente se desencadena por el ayuno o la fatiga (la enfermedad, el frío y el esfuerzo físico son factores contribuyentes). Una mutación de ganancia de función en el cuarto dominio transmembrana hace que el canal sea demasiado sensible a la activación farmacológica. [31]

Se ha demostrado que los metabolitos del paracetamol (acetaminofén) se unen a los receptores TRPA1, lo que puede desensibilizar los receptores de la misma manera que lo hace la capsaicina en la médula espinal de los ratones, provocando un efecto antinociceptivo. Este se sugiere como mecanismo antinociceptivo del paracetamol. [32]

Se ha demostrado que el oxalato, un metabolito de un fármaco anticancerígeno oxaliplatino, inhibe la prolil hidroxilasa, que confiere al TRPA1 humano insensible al frío una pseudosensibilidad al frío (mediante la generación reactiva de oxígeno a partir de las mitocondrias). Esto puede causar un efecto secundario característico del oxaliplatino (neuropatía periférica aguda provocada por el frío). [33]

La Unión del ligando

Se puede considerar que TRPA1 es uno de los canales iónicos de TRP más promiscuos, ya que parece activarse por una gran cantidad de sustancias químicas nocivas que se encuentran en muchas plantas, alimentos, cosméticos y contaminantes. [34] [35]

La activación del canal iónico TRPA1 por el compuesto fenólico del aceite de oliva oleocantal parece ser responsable de la sensación picante o "picante" en la parte posterior de la garganta causada por el aceite de oliva . [36] [37]

Aunque se ha informado que varios agentes no electrofílicos, como el timol y el mentol , son agonistas de TRPA1, la mayoría de los activadores conocidos son sustancias químicas electrófilas que se ha demostrado que activan el receptor TRPA1 mediante la formación de un enlace covalente reversible con residuos de cisteína presentes en el canal iónico . [38] [39] Otro ejemplo de un agente no electrofílico es el anestésico propofol , que se sabe que causa dolor al inyectarse en una vena, un efecto secundario atribuido a la activación de TRPV1 y TRPA1. [40] Para una amplia gama de agentes electrófilos, la reactividad química en combinación con una lipofilicidad que permite la permeación de la membrana es crucial para el efecto agonista de TRPA1. Se ha informado que un derivado de dibenzo[ b,f ][1,4]oxazepina sustituido por un éster metílico carboxílico en la posición 10 es un potente agonista de TRPA1 (EC 50 = 0,13 μM o pEC 50 = 6,90). [41] La pirimidina PF-4840154 es un potente activador no covalente de los canales TRPA1 humanos (EC 50 = 23 nM) y de rata (EC 50 = 97 nM). Este compuesto provoca nocicepción en un modelo de ratón mediante la activación de TRPA1. Además, PF-4840154 es superior al isotiocianato de alilo , el componente picante del aceite de mostaza, para fines de detección. [16] Otros activadores del canal TRPA1 incluyen JT-010 y ASP-7663 , mientras que los bloqueadores de canales incluyen A-967079 , HC-030031 y AM-0902 .

Los eicosanoides se forman en la vía ALOX12 (es decir, araquidonato-12-lipoxigneasa) del metabolismo del ácido araquidónico , ácido 12 S -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 10 E , 14 Z -eicosatetraenoico (es decir, 12 S -HpETE; ver 12-hidroxieicosatetraenoico ácido ) y las hepoxilinas (Hx), HxA3 (es decir, 8 R/S -hidroxi-11,12-oxido-5 Z ,9 E ,14 Z -ácido eicosatrienoico) y HxB3 (es decir, 10 R/S -hidroxi-11, El ácido 12-oxido-5 Z , 8 Z , 14 Z -eicosatrienoico) (ver Hepoxilina#Percepción del dolor ) activa directamente TRPA1 y, por lo tanto, contribuye a las respuestas de hiperalgesia y alodinia táctil de los ratones a la inflamación de la piel. En este modelo animal de percepción del dolor, las hepoxilinas que se liberan en la médula espinal activan directamente los receptores TRPA (y también TRPV1 ) para aumentar la percepción del dolor. [42] [43] [44] [45] 12 S -HpETE, que es el precursor directo de HxA3 y HxB3 en la vía ALOX12, puede actuar solo después de convertirse en estas hepoxilinas. [44] El epóxido , ácido 5,6-epoxi-8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatrienoico (5,6-EET) producido por el metabolismo del ácido araquidónico por cualquiera de varias enzimas del citocromo P450 (ver Ácido epoxieicosatrienoico ) Asimismo, activa directamente TRPA1 para amplificar la percepción del dolor. [44]

Los estudios con ratones, cobayas y tejidos humanos indican que otro metabolito del ácido araquidónico, la prostaglandina E2 , opera a través de su receptor acoplado a la proteína prostaglandina EP3 G para desencadenar respuestas de tos . Su mecanismo de acción no parece implicar la unión directa a TRPA1 sino más bien la activación y/o sensibilización indirecta de TRPA1 así como de los receptores TRPV1 . El polimorfismo genético en el receptor EP3 (rs11209716 [46] ) se ha asociado con la tos inducida por inhibidores de la ECA en humanos. [47] [48]

Más recientemente, se descubrió una toxina peptídica denominada toxina receptora de wasabi del escorpión de roca negra australiano ( Urodacus manicatus ); Se demostró que se une a TRPA1 de forma no covalente en la misma región que los electrófilos y actúa como una toxina modificadora de activación para el receptor, estabilizando el canal en una conformación abierta. [49]

Inhibición de TRPA1

Se han descubierto varios inhibidores de moléculas pequeñas (antagonistas) que han demostrado bloquear la función de TRPA1. [50] A nivel celular, se han utilizado ensayos que miden la inhibición activada por agonistas de los flujos de calcio mediados por TRPA1 y ensayos electrofisiológicos para caracterizar la potencia, la especificidad de especie y el mecanismo de inhibición. Mientras que los primeros inhibidores, como el HC-030031, eran de menor potencia (inhibición micromolar) y tenían una especificidad TRPA1 limitada, el descubrimiento más reciente de inhibidores muy potentes con constantes de inhibición nanomolar bajas, como el A-967079 y ALGX-2542, así como La alta selectividad entre otros miembros de la superfamilia TRP y la falta de interacción con otros objetivos han proporcionado compuestos herramientas valiosos y candidatos para el desarrollo futuro de fármacos. [50] [51] [52]

La resolvina D1 (RvD1) y RvD2 (ver resolvinas ) y la maresina 1 son metabolitos del ácido graso omega 3 , el ácido docosahexaenoico . Son miembros de la clase de metabolitos especializados de mediadores proresolución (SPM, por sus siglas en inglés) que funcionan para resolver diversas reacciones inflamatorias y enfermedades en modelos animales y, se propone, en humanos. Estos SPM también amortiguan la percepción del dolor que surge de diversas causas basadas en la inflamación en modelos animales. El mecanismo detrás de su efecto de amortiguación del dolor implica la inhibición de TRPA1, probablemente (al menos en ciertos casos) por un efecto indirecto en el que activan otro receptor ubicado en las neuronas o en la microglía o los astrocitos cercanos . Se ha propuesto que los receptores CMKLR1 , GPR32 , FPR2 y NMDA son los receptores a través de los cuales los SPM pueden operar para regular negativamente los TRP y, por lo tanto, la percepción del dolor. [53] [54] [55] [56] [57]

Ejemplos de ligandos

Agonistas

Modificadores de puerta

Antagonistas

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