Los agentes estimulantes de la eritropoyesis ( AEE ) son medicamentos que estimulan la médula ósea para producir glóbulos rojos . [1] Se utilizan para tratar la anemia debida a una enfermedad renal en etapa terminal , quimioterapia , cirugía mayor o ciertos tratamientos contra el VIH/SIDA . [1] [2] En estas situaciones disminuyen la necesidad de transfusiones de sangre . [2] Los diferentes agentes son más o menos equivalentes. [2] Se administran mediante inyección. [2]
Los efectos secundarios comunes pueden incluir dolor en las articulaciones , sarpullido , vómitos y dolor de cabeza . [4] Los efectos secundarios graves pueden incluir ataques cardíacos , derrames cerebrales , aumento del crecimiento del cáncer o aplasia pura de glóbulos rojos . [2] No está claro si su uso es seguro durante el embarazo. [5] [6] Funcionan de manera similar a la eritropoyetina natural . [1]
Fueron aprobados por primera vez para uso médico en los Estados Unidos en 1989. [5] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] Los agentes disponibles comercialmente incluyen epoetina alfa y darbepoetina alfa , y biosimilares . [1] [2] El uso entre deportistas está prohibido por la Agencia Mundial Antidopaje . [5]
Los AEE se utilizan para mantener la hemoglobina en el nivel más bajo que minimice las transfusiones y satisfaga mejor las necesidades de una persona. [8] Las organizaciones profesionales de especialidades médicas no recomiendan el uso de AEE en personas con enfermedad renal crónica (ERC) que tienen niveles de hemoglobina superiores a 10 g/dL y no presentan síntomas de anemia . [8] [9] En los bebés prematuros, los AEE pueden ayudar a reducir la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos. [10]
La revisión del Grupo Cochrane de Revisión de Anestesia de 2020 sobre eritropoyetina (EPO) más hierro versus tratamiento de control que incluye placebo o hierro para adultos anémicos preoperatorios sometidos a cirugía no cardíaca [11] demostró que los pacientes tenían muchas menos probabilidades de necesitar transfusión de glóbulos rojos y, en aquellos transfundidos, los volúmenes se mantuvieron sin cambios (diferencia de medias -0,09; IC del 95%: -0,23 a 0,05). La concentración de hemoglobina (Hb) preoperatoria aumentó en aquellos que recibieron "dosis altas" de EPO, pero no en "dosis bajas". [ cita necesaria ]
No hay evidencia de que un agente sea mejor que otro en el contexto de la ERC. [12]
Los AEE pueden no lograr una respuesta terapéutica adecuada cuando uno o más de los siguientes están presentes: [13]
Los siguientes tipos de ESA están disponibles: [ cita necesaria ]
La eritropoyetina recombinante tiene una variedad de patrones de glicosilación que dan lugar a formas alfa, beta, delta y omega:
La darbepoetina alfa , que la literatura temprana durante su desarrollo a menudo denominó nueva proteína estimulante de la eritropoyesis (NESP), es una forma creada por cinco sustituciones (Asn-30, Thr-32, Val-87, Asn-88 y Thr-90) que crear dos nuevos sitios de N-glicosilación. [24] Esta glicoproteína tiene una vida media terminal más larga, lo que significa que es posible administrarla con menos frecuencia.
Los agentes estimulantes de la eritropoyesis tienen un historial de uso como agentes dopantes sanguíneos en deportes de resistencia , como carreras de caballos , boxeo , [25] ciclismo , remo , carreras de fondo , marcha con raquetas de nieve , esquí de fondo , biatlón , artes marciales mixtas y triatlón . . El sistema general de suministro de oxígeno (niveles de oxígeno en sangre, así como volumen sistólico, vascularización y función pulmonar) es uno de los principales factores limitantes de la capacidad de los músculos para realizar ejercicios de resistencia. Por lo tanto, la razón principal por la que los atletas pueden usar AEE es para mejorar el suministro de oxígeno a los músculos, lo que mejora directamente su capacidad de resistencia. Con la llegada de la eritropoyetina recombinante en la década de 1990, la práctica de la transfusión de sangre autóloga y homóloga ha sido reemplazada parcialmente por la inyección de eritropoyetina de manera que el cuerpo produzca naturalmente sus propios glóbulos rojos. Los AEE aumentan el hematocrito (% del volumen sanguíneo que es masa de glóbulos rojos) y la masa total de glóbulos rojos en el cuerpo, lo que proporciona una buena ventaja en deportes donde dicha práctica está prohibida. [26] Además de las consideraciones éticas en los deportes, proporcionar una mayor masa de glóbulos rojos más allá de los niveles naturales reduce el flujo sanguíneo debido al aumento de la viscosidad y aumenta la probabilidad de trombosis y accidente cerebrovascular. Debido a los peligros asociados con el uso de AEE, su uso debe limitarse a la clínica, donde a los pacientes anémicos se les aumenta los niveles de hemoglobina a niveles normales (en lugar de superar los niveles normales para obtener una ventaja en el rendimiento, lo que lleva a un mayor riesgo de muerte). [ cita necesaria ]
Aunque se creía que la EPO se usaba ampliamente en la década de 1990 en ciertos deportes, en ese momento no había forma de realizar pruebas directas para detectarla, hasta que en 2000, cuando una prueba desarrollada por científicos del laboratorio nacional antidopaje francés (LNDD) y respaldada por La Agencia Mundial Antidopaje (AMA) fue introducida para detectar la EPO farmacéutica distinguiéndola de la hormona natural casi idéntica normalmente presente en la orina de un atleta. Los primeros casos de dopaje con EPO fueron descubiertos por el Laboratorio Suizo de Análisis de Dopaje . [27]
En 2002, en los Juegos Olímpicos de Invierno en Salt Lake City , el Dr. Don Catlin , fundador y entonces director del Laboratorio de Análisis Olímpico de UCLA, informó haber encontrado darbepoetina alfa, una forma de eritropoyetina, en una muestra de prueba por primera vez en Deportes. [28] En los Juegos Olímpicos de Verano de 2012 en Londres, Alex Schwazer , medallista de oro en la marcha de 50 kilómetros en los Juegos Olímpicos de Verano de 2008 en Beijing , dio positivo por EPO y fue descalificado. [29]
Desde 2002, las pruebas de EPO realizadas por las autoridades deportivas estadounidenses han consistido únicamente en una prueba de orina o "directa". De 2000 a 2006, las pruebas de EPO en los Juegos Olímpicos se realizaron tanto en sangre como en orina. [30] [31] Sin embargo, se han identificado varios compuestos que pueden tomarse por vía oral para estimular la producción endógena de EPO. La mayoría de los compuestos estabilizan los factores de transcripción inducibles por hipoxia que activan el gen EPO. Los compuestos incluyen competidores de oxoglutarato, pero también iones simples como el cloruro de cobalto(II). [32]
La inhalación de una mezcla de xenón y oxígeno activa la producción del factor de transcripción HIF-1-alfa , lo que conduce a una mayor producción de eritropoyetina y un mejor rendimiento. Se ha utilizado con este fin en Rusia desde al menos 2004. [33]
Se cree que la EPO recombinante se empezó a utilizar en el ciclismo alrededor de 1990. [34] En teoría, el uso de EPO puede aumentar el VO 2 máx en una cantidad significativa, [35] lo que la hace útil para deportes de resistencia como el ciclismo. El defensor antidopaje italiano Sandro Donati ha afirmado que la historia del dopaje en el ciclismo se remonta al doctor italiano Francesco Conconi de la Universidad de Ferrara . Conconi había trabajado en la idea de administrar transfusiones de su propia sangre a los atletas en los años 1980. Donati consideró que este trabajo "abrió el camino a la EPO... porque el dopaje sanguíneo era una prueba para comprender el papel de la EPO". [36]
El Dr. Michele Ferrari , ex alumno y protegido de Conconi, [37] tuvo una entrevista controvertida mencionando la droga en 1994, justo después de que su equipo Gewiss-Ballan tuviera una actuación notable en la carrera de La Flèche Wallonne . Ferrari le dijo al periodista de l'Equipe, Jean-Michel Rouet, que el EPO no tenía ningún efecto "fundamental" en el rendimiento y que si sus pilotos lo usaran, no se "escandalizaría". Después de que el periodista señalara que se sospechaba que varios pilotos habían muerto a causa de EPO, Ferrari dijo que la EPO no era peligrosa y que sólo el abuso de ella era peligroso, diciendo: "También es peligroso beber 10 litros de jugo de naranja". El comentario sobre el "jugo de naranja" ha sido ampliamente citado erróneamente. [38] [39] Ferrari fue despedido poco después, pero continuó trabajando en la industria con los mejores pilotos, supuestamente incluido Lance Armstrong . [37] [40] Ese mismo año, Sandro Donati , trabajando para el Comité Olímpico Nacional Italiano , presentó un informe acusando a Conconi de estar vinculado al uso de EPO en el deporte. [36]
En 1997, la Unión Ciclista Internacional (UCI) instituyó una nueva regla según la cual los ciclistas con un hematocrito superior al 50% no sólo eran descalificados inmediatamente, sino que también se les prohibía competir durante dos semanas. [41] [42] Robert Millar, ex corredor, escribió más tarde para Cycling News que el límite del 50% era "una invitación abierta a drogarse a ese nivel", señalando que normalmente los niveles de hematocrito comenzarían "alrededor del 40-42%" y caían durante el transcurso de una "gran gira", pero después de la EPO, permanecían en el 50% durante "semanas seguidas". [43] En 1998, el uso de EPO se había generalizado y el asunto Festina empañó el Tour de Francia de 1998 . [34] Un directivo ofreció un aumento de 270.000 francos mensuales a Christophe Bassons si utilizaba EPO, pero Bassons se negó. [44]
En el Tour de Francia de 1998, Stuart O'Grady ganó una etapa, mantuvo el maillot amarillo del Tour de Francia durante tres días y quedó segundo en la clasificación por puntos con la ayuda de EPO. [45] En 2010, Floyd Landis admitió haber usado drogas para mejorar el rendimiento, incluida la EPO, a lo largo de su carrera como ciclista profesional. [46] En 2012, la USADA publicó un informe sobre su investigación sobre el dopaje masivo por parte del equipo ciclista del Servicio Postal de EE. UU. bajo el liderazgo de Lance Armstrong . El informe contenía declaraciones juradas de numerosos corredores del equipo, incluidos Frankie Andreu , Tyler Hamilton , George Hincapie , Floyd Landis , Levi Leipheimer y otros, que destacaban que ellos y Armstrong utilizaron un cóctel de sustancias para mejorar el rendimiento en el Tour de Francia, la mayoría en particular EPO, durante las siete victorias consecutivas de Armstrong en el Tour. Detallaba cómo Armstrong y el director del Postal, Johan Bruyneel , obligaron a otros miembros del equipo a drogarse también. También llegó a la raíz de su red de dopaje, apuntando a los médicos en la sombra y a los facilitadores secretos que ayudaban a los ciclistas a adquirir y administrar drogas, así como a los altos ejecutivos que ayudaban a evitar los controles de dopaje y ocultar los resultados positivos de las pruebas. Posteriormente, Armstrong fue despojado de todas sus victorias desde 1998 en adelante, incluidas sus victorias en el Tour y su actuación en los Juegos Olímpicos de verano de 2000. La UCI estuvo de acuerdo con la decisión. Si bien varias de las infracciones de dopaje tuvieron lugar fuera del plazo de prescripción normal de ocho años para delitos de dopaje, la USADA sostuvo que el plazo de prescripción no se aplicó debido al "ocultamiento fraudulento" de su dopaje por parte de Armstrong. Un precedente de larga data en la legislación estadounidense sostiene que el plazo de prescripción no se aplica en casos de conducta fraudulenta por parte de un acusado. [47] De acuerdo con esta decisión, los organizadores del Tour eliminaron el nombre de Armstrong y los resultados de la historia de la carrera. [48]
Los testigos testificaron que las palabras clave utilizadas para EPO incluían "Edgar", "Poe", [49] "Edgar Allan Poe" y "Zumo" (jugo en español). [50]
Dynepo es la marca de una forma de EPO desarrollada por Shire Pharmaceuticals . Los primeros pasos de desarrollo fueron realizados por HMR y Aventis. Aventis obtuvo la licencia en Europa en 2002. La empresa esperaba lanzar el producto en Europa en 2006, aunque las patentes de la empresa estadounidense de biotecnología Amgen, Inc. pueden haber impedido su venta en Estados Unidos. [ cita necesaria ]
Dynepo se produjo en células humanas cultivadas. Por lo tanto, se esperaba que tuviera una forma humana auténtica de ácido siálico y otros residuos de oligosacáridos . Se esperaba que esto hiciera un producto de acción más prolongada que las marcas existentes. Existía la preocupación de que dicha producción también hiciera que Dynepo fuera indetectable en las pruebas de orina para EPO utilizadas, en ese momento, para detectar el dopaje por parte de los atletas. Dynepo fue retirado de los mercados europeos el 17 de febrero de 2009 por motivos comerciales. [51] [21] El 1 de julio de 2009, el equipo ciclista profesional Silence-Lotto anunció que Thomas Dekker dio positivo por Dynepo en una prueba realizada el 24 de diciembre de 2007, mientras Dekker viajaba para Rabobank . [52]
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: DOI inactivo a partir de enero de 2024 ( enlace )
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