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Factor inducible por hipoxia

Los factores inducibles por hipoxia ( HIF ) son factores de transcripción que responden a disminuciones en el oxígeno disponible en el entorno celular, o hipoxia . [1] [2] También responden a casos de pseudohipoxia , como la deficiencia de tiamina. [3] [4] Tanto la hipoxia como la pseudohipoxia conducen al deterioro de la producción de trifosfato de adenosina (ATP) por las mitocondrias.

Descubrimiento

El complejo transcripcional HIF fue descubierto en 1995 por Gregg L. Semenza y el investigador postdoctoral Guang Wang. [5] [6] [7] En 2016, William Kaelin Jr. , Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza recibieron el Premio Lasker por su trabajo en la dilucidación del papel de HIF-1 en la detección de oxígeno y su papel en la supervivencia en condiciones de bajo oxígeno. [8] En 2019, las mismas tres personas recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo en la dilucidación de cómo HIF detecta y adapta la respuesta celular a la disponibilidad de oxígeno. [9]

Estructura

Las especies que respiran oxígeno expresan el complejo transcripcional altamente conservado HIF-1, que es un heterodímero compuesto por una subunidad alfa y una beta, siendo esta última un translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos (ARNT) expresado de forma constitutiva. [6] [10] HIF-1 pertenece a la subfamilia PER-ARNT-SIM (PAS) de la familia de factores de transcripción de hélice-bucle-hélice básica (bHLH). La subunidad alfa y la beta son similares en estructura y ambas contienen los siguientes dominios: [11] [12] [13]

Miembros

Los siguientes son miembros de la familia HIF humana:

Función

La expresión de HIF1α en las células madre hematopoyéticas explica la naturaleza inactiva de las células madre [16] al mantenerse metabólicamente a una tasa baja para preservar la potencia de las células madre durante largos períodos en el ciclo de vida de un organismo.

La cascada de señalización del HIF media los efectos de la hipoxia, el estado de baja concentración de oxígeno, en la célula. La hipoxia a menudo impide que las células se diferencien . Sin embargo, la hipoxia promueve la formación de vasos sanguíneos y es importante para la formación de un sistema vascular en embriones y tumores. La hipoxia en las heridas también promueve la migración de queratinocitos y la restauración del epitelio . [17] Por lo tanto, no es sorprendente que la modulación del HIF-1 se haya identificado como un paradigma de tratamiento prometedor en la cicatrización de heridas. [18]

En general, los HIF son vitales para el desarrollo. En los mamíferos, la eliminación de los genes HIF-1 provoca la muerte perinatal. [19] Se ha demostrado que el HIF-1 es vital para la supervivencia de los condrocitos , ya que permite que las células se adapten a condiciones de bajo oxígeno dentro de las placas de crecimiento de los huesos . El HIF desempeña un papel central en la regulación del metabolismo humano. [20]

Mecanismo

Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019: Cómo las células detectan y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno. En condiciones de normoxia, Hif-1 alfa se hidroxila en dos residuos de prolina. Luego se asocia con VHL y se marca con ubiquitina, lo que da como resultado la degradación proteasomal. En condiciones de hipoxia, Hif-1 alfa se transloca al núcleo celular y se asocia con Hif-1 beta. Este complejo luego se une a la región HRE del ADN, lo que da como resultado la transcripción de genes que participan en una multitud de procesos, incluida la eritropoyesis, la glucólisis y la angiogénesis.

Las subunidades alfa de HIF son hidroxiladas en residuos de prolina conservados por las prolil-hidroxilasas de HIF , lo que permite su reconocimiento y ubiquitinación por la ubiquitina ligasa VHL E3 , que las marca para una rápida degradación por el proteasoma . [21] [22] Esto ocurre solo en condiciones normóxicas. En condiciones hipóxicas, la prolil-hidroxilasa de HIF se inhibe, ya que utiliza oxígeno como cosustrato. [23] [24]

La inhibición de la transferencia de electrones en el complejo succinato deshidrogenasa debido a mutaciones en los genes SDHB o SDHD puede causar una acumulación de succinato que inhibe la HIF prolil-hidroxilasa, estabilizando el HIF-1α. Esto se denomina pseudohipoxia .

El HIF-1, cuando se estabiliza en condiciones hipóxicas, regula positivamente varios genes para promover la supervivencia en condiciones de bajo oxígeno. Estos incluyen las enzimas de glucólisis , que permiten la síntesis de ATP de manera independiente del oxígeno, y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que promueve la angiogénesis . El HIF-1 actúa uniéndose a elementos sensibles a la hipoxia (HRE) en promotores que contienen la secuencia 5'-RCGTG-3' (donde R es una purina, ya sea A o G). Los estudios demuestran que la hipoxia modula la metilación de histonas y reprograma la cromatina . [25] Este artículo se publicó de forma consecutiva con el del ganador del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2019, William Kaelin Jr. [26] Este trabajo fue destacado en un editorial independiente. [27]

Se ha demostrado que la proteína de anclaje de la quinasa A muscular (mAKAP) organiza las ligasas de ubiquitina E3, lo que afecta la estabilidad y el posicionamiento de HIF-1 dentro de su sitio de acción en el núcleo. La disminución de mAKAP o la interrupción de su orientación a la región perinuclear (en los cardiomiocitos) alteró la estabilidad de HIF-1 y la activación transcripcional de los genes asociados con la hipoxia. Por lo tanto, la "compartimentalización" de los componentes de señalización sensibles al oxígeno puede influir en la respuesta hipóxica. [28]

El conocimiento avanzado de los mecanismos moleculares reguladores de la actividad de HIF1 en condiciones hipóxicas contrasta marcadamente con la escasez de información sobre los aspectos mecanísticos y funcionales que gobiernan la regulación de HIF1 mediada por NF-κB en condiciones normóxicas. Sin embargo, la estabilización de HIF-1α también se encuentra en condiciones no hipóxicas a través de un mecanismo desconocido. Se demostró que NF-κB (factor nuclear κB) es un modulador directo de la expresión de HIF-1α en presencia de presión de oxígeno normal. Los estudios de siRNA (ARN de interferencia pequeño) para miembros individuales de NF-κB revelaron efectos diferenciales en los niveles de ARNm de HIF-1α, lo que indica que NF-κB puede regular la expresión basal de HIF-1α. Finalmente, se demostró que, cuando el NF-κB endógeno es inducido por el tratamiento con TNFα (factor de necrosis tumoral α), los niveles de HIF-1α también cambian de una manera dependiente de NF-κB. [29] El HIF-1 y el HIF-2 tienen diferentes funciones fisiológicas. El HIF-2 regula la producción de eritropoyetina en la vida adulta. [30]

Reparación, regeneración y rejuvenecimiento.

En circunstancias normales, después de una lesión, el HIF-1a es degradado por las prolil hidroxilasas (PHD). En junio de 2015, los científicos descubrieron que la regulación positiva continua del HIF-1a a través de inhibidores de PHD regenera el tejido perdido o dañado en mamíferos que tienen una respuesta de reparación; y la regulación negativa continua del HIF-1a da como resultado la curación con una respuesta de cicatrización en mamíferos con una respuesta regenerativa previa a la pérdida de tejido. El acto de regular el HIF-1a puede activar o desactivar el proceso clave de la regeneración de los mamíferos. [31] [32] Uno de esos procesos regenerativos en los que participa el HIF1A es la curación de la piel. [33] Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford demostraron que la activación del HIF1A podía prevenir y tratar heridas crónicas en ratones diabéticos y ancianos. No solo las heridas de los ratones sanaron más rápidamente, sino que la calidad de la piel nueva era incluso mejor que la original. [34] [35] [36] Además, se ha descrito el efecto regenerativo de la modulación del HIF-1A sobre las células cutáneas envejecidas [37] [38] y se ha demostrado en pacientes un efecto rejuvenecedor sobre la piel facial envejecida. [39] La modulación del HIF también se ha relacionado con un efecto beneficioso sobre la caída del cabello. [40] La empresa de biotecnología Tomorrowlabs GmbH, fundada en Viena en 2016 por el médico Dominik Duscher y el farmacólogo Dominik Thor, hace uso de este mecanismo. [41] Basándose en el ingrediente activo HSF ("factor de fortalecimiento del HIF"), pendiente de patente, se han desarrollado productos que se supone que promueven la regeneración de la piel y el cabello. [42] [43] [44] [45]

Como diana terapéutica

Anemia

Se han desarrollado varios fármacos que actúan como inhibidores selectivos de la HIF prolil-hidroxilasa . [46] [47] Los compuestos más notables son: Roxadustat (FG-4592); [48] Vadadustat (AKB-6548), [49] Daprodustat (GSK1278863), [50] Desidustat (ZYAN-1), [51] y Molidustat (Bay 85-3934), [52] todos ellos destinados a ser fármacos de acción oral para el tratamiento de la anemia . [53] Otros compuestos importantes de esta familia, que se utilizan en investigación pero no se han desarrollado para uso médico en humanos, incluyen MK-8617, [54] YC-1, [55] IOX-2, [56] 2-metoxiestradiol, [57] GN-44028, [58] AKB-4924, [59] Bay 87-2243, [60] FG-2216 [61] y FG-4497. [62] Al inhibir la enzima prolil-hidroxilasa, aumenta la estabilidad de HIF-2α en el riñón, lo que resulta en un aumento en la producción endógena de eritropoyetina . [63] Ambos compuestos de FibroGen lograron pasar a la fase II de los ensayos clínicos, pero estos se suspendieron temporalmente en mayo de 2007 tras la muerte de un participante del ensayo que tomaba FG-2216 debido a una hepatitis fulminante (insuficiencia hepática); sin embargo, no está claro si esta muerte fue realmente causada por FG-2216. La suspensión de las pruebas posteriores de FG-4592 se levantó a principios de 2008, después de que la FDA revisara y aprobara una respuesta exhaustiva de FibroGen. [64] Roxadustat, vadadustat, daprodustat y molidustat han avanzado ahora a la fase III de los ensayos clínicos para el tratamiento de la anemia renal. [48] [49] [50]

Inflamación y cáncer

En otros escenarios y en contraste con la terapia descrita anteriormente, la investigación sugiere que la inducción de HIF en normoxia probablemente tenga consecuencias graves en entornos de enfermedades con un componente inflamatorio crónico. [65] [66] [67] También se ha demostrado que la inflamación crónica se autoperpetúa y que distorsiona el microambiente como resultado de factores de transcripción aberrantemente activos . Como consecuencia, se producen alteraciones en el equilibrio de factores de crecimiento, quimiocinas, citocinas y ROS dentro del medio celular que, a su vez, proporciona el eje de crecimiento y supervivencia necesario para el desarrollo de novo del cáncer y la metástasis. Estos resultados tienen numerosas implicaciones para una serie de patologías en las que NF-κB y HIF-1 están desregulados, incluida la artritis reumatoide y el cáncer. [68] [69] [70] [71] [72] [73] Por lo tanto, se cree que comprender la comunicación cruzada entre estos dos factores de transcripción clave, NF-κB y HIF, mejorará en gran medida el proceso de desarrollo de fármacos. [29] [74]

La actividad de HIF está involucrada en la angiogénesis necesaria para el crecimiento de tumores cancerosos, por lo que los inhibidores de HIF como el isotiocianato de fenetilo y la acriflavina [75] están (desde 2006) bajo investigación por sus efectos anticancerígenos. [76] [77] [78]

Neurología

Las investigaciones realizadas en ratones sugieren que la estabilización del HIF mediante un inhibidor de la prolilhidroxilasa del HIF mejora la memoria hipocampal , probablemente al aumentar la expresión de eritropoyetina . [79] Los activadores de la vía del HIF como el ML-228 pueden tener efectos neuroprotectores y son de interés como posibles tratamientos para los accidentes cerebrovasculares y las lesiones de la médula espinal . [80] [81]

Carcinoma de células renales asociado a la enfermedad de von Hippel-Lindau

Belzutifan es un inhibidor del factor 2α inducible por hipoxia [82] que se encuentra en investigación para el tratamiento del carcinoma de células renales asociado a la enfermedad de von Hippel-Lindau . [83] [84] [85] [86]

Referencias

  1. ^ Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ (mayo de 2008). "El lado humano del factor inducible por hipoxia". British Journal of Haematology . 141 (3): 325–34. doi :10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x. PMC  2408651 . PMID  18410568.
  2. ^ Wilkins SE, Abboud MI, Hancock RL, Schofield CJ (abril de 2016). "Orientación a las interacciones proteína-proteína en el sistema HIF". ChemMedChem . 11 (8): 773–86. doi :10.1002/cmdc.201600012. PMC 4848768 . PMID  26997519. 
  3. ^ Rl S, Ja Z (2013). "Expresión génica mediada por HIF1-α inducida por deficiencia de vitamina B1". Revista internacional de investigación sobre vitaminas y nutrición . 83 (3): 188–197. doi :10.1024/0300-9831/a000159. ISSN  0300-9831. PMID  24846908.
  4. ^ CM, DL (29 de septiembre de 2021). "Ocultos a simple vista: deficiencia moderna de tiamina". Cells . 10 (10): 2595. doi : 10.3390/cells10102595 . ISSN  2073-4409. PMC 8533683 . PMID  34685573. 
  5. ^ Wang GL, Semenza GL (enero de 1995). "Purificación y caracterización del factor 1 inducible por hipoxia". The Journal of Biological Chemistry . 270 (3): 1230–7. doi : 10.1074/jbc.270.3.1230 . PMID  7836384. S2CID  41659164.
  6. ^ ab Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL (junio de 1995). "El factor 1 inducible por hipoxia es un heterodímero PAS de hélice básica-bucle-hélice regulado por la tensión celular de O2". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (12): 5510–4. Bibcode :1995PNAS...92.5510W. doi : 10.1073/pnas.92.12.5510 . PMC 41725 . PMID  7539918. 
  7. ^ Acker T, Plate KH (2004). "Hipoxia y factores inducibles por hipoxia (HIF) como importantes reguladores de la fisiología tumoral". Angiogénesis en tumores cerebrales . Tratamiento e investigación del cáncer. Vol. 117. págs. 219–48. doi :10.1007/978-1-4419-8871-3_14. ISBN 978-1-4613-4699-9. Número de identificación personal  15015563.
  8. ^ "La detección de oxígeno: un proceso esencial para la supervivencia". Premio de investigación médica básica Albert Lasker . Fundación Albert y Mary Lasker. 2016.
  9. ^ "Cómo las células detectan y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno". Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019. NobelPrize.org. Nobel Media AB. 7 de octubre de 2019.
  10. ^ Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL (julio de 1996). "Propiedades de dimerización, unión al ADN y transactivación del factor 1 inducible por hipoxia". The Journal of Biological Chemistry . 271 (30): 17771–8. doi : 10.1074/jbc.271.30.17771 . PMID  8663540. S2CID  33729273.
  11. ^ Zhulin IB, Taylor BL, Dixon R (septiembre de 1997). "Cajas S del dominio PAS en arqueas, bacterias y sensores de oxígeno y redox". Tendencias en ciencias bioquímicas . 22 (9): 331–3. doi :10.1016/S0968-0004(97)01110-9. PMID  9301332.
  12. ^ Ponting CP, Aravind L (noviembre de 1997). "PAS: una familia de dominios multifuncionales sale a la luz". Current Biology . 7 (11): R674-7. Bibcode :1997CBio....7R.674P. doi : 10.1016/S0960-9822(06)00352-6 . PMID  9382818. S2CID  14105830.
  13. ^ Yang J, Zhang L, Erbel PJ, Gardner KH, Ding K, Garcia JA, et al. (octubre de 2005). "Funciones de los dominios Per/ARNT/Sim del factor inducible por hipoxia". The Journal of Biological Chemistry . 280 (43): 36047–54. doi : 10.1074/jbc.M501755200 . PMID  16129688. S2CID  46626545.
  14. ^ Min JH, Yang H, Ivan M, Gertler F, Kaelin WG, Pavletich NP (junio de 2002). "Estructura de un complejo HIF-1alfa-pVHL: reconocimiento de hidroxiprolina en la señalización". Science . 296 (5574): 1886–9. Bibcode :2002Sci...296.1886M. doi : 10.1126/science.1073440 . PMID  12004076. S2CID  19641938.
  15. ^ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F, Kung AL, Livingston DM, Wagner G, et al. (abril de 2002). "Base estructural para el reclutamiento de CBP/p300 por el factor-1 alfa inducible por hipoxia". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (8): 5367–72. Bibcode :2002PNAS...99.5367F. doi : 10.1073/pnas.082117899 . PMC 122775 . PMID  11959990. 
  16. ^ Srikanth L, Sunitha MM, Venkatesh K, Kumar PS, Chandrasekhar C, Vengamma B, et al. (2015). "La glucólisis anaeróbica y la expresión de HIF1α en células madre hematopoyéticas explican su naturaleza inactiva". Journal of Stem Cells . 10 (2): 97–106. PMID  27125138.
  17. ^ Benizri E, Ginouvès A, Berra E (abril de 2008). "La magia de la cascada de señalización de la hipoxia". Ciencias de la vida celular y molecular . 65 (7–8): 1133–49. doi :10.1007/s00018-008-7472-0. PMC 11131810 . PMID  18202826. S2CID  44049779. 
  18. ^ Duscher D, Januszyk M, Maan ZN, Whittam AJ, Hu MS, Walmsley GG, et al. (marzo de 2017). "Comparación del inhibidor de la hidroxilasa dimetiloxalilglicina y el quelante de hierro deferoxamina en la cicatrización de heridas en pacientes diabéticos y envejecidos". Cirugía Plástica y Reconstructiva . 139 (3): 695e–706e. doi :10.1097/PRS.0000000000003072. PMC 5327844 . PMID  28234841. 
  19. ^ Duscher D, Maan ZN, Whittam AJ, Sorkin M, Hu MS, Walmsley GG, et al. (noviembre de 2015). "La eliminación específica de fibroblastos del factor inducible por hipoxia-1 afecta gravemente la neovascularización cutánea y la cicatrización de heridas en ratones". Cirugía plástica y reconstructiva . 136 (5): 1004–13. doi :10.1097/PRS.0000000000001699. PMC 5951620 . PMID  26505703. 
  20. ^ Formenti F, Constantin-Teodosiu D, Emmanuel Y, Cheeseman J, Dorrington KL, Edwards LM, et al. (julio de 2010). "Regulación del metabolismo humano por el factor inducible por hipoxia". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (28): 12722–7. Bibcode :2010PNAS..10712722F. doi : 10.1073/pnas.1002339107 . PMC 2906567 . PMID  20616028. 
  21. ^ Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, et al. (mayo de 1999). "La proteína supresora de tumores VHL se dirige a factores inducibles por hipoxia para la proteólisis dependiente del oxígeno". Nature . 399 (6733): 271–5. Bibcode :1999Natur.399..271M. doi :10.1038/20459. PMID  10353251. S2CID  4427694.
  22. ^ Perkel J (mayo de 2001). "Buscando un sensor de oxígeno celular". The Scientist . Consultado el 7 de octubre de 2019 .
  23. ^ Semenza GL (agosto de 2004). "Hidroxilación de HIF-1: detección de oxígeno a nivel molecular". Fisiología . 19 (4): 176–82. doi :10.1152/physiol.00001.2004. PMID  15304631. S2CID  2434206.
  24. ^ Russo E (abril de 2003). "Descubrimiento de la regulación del HIF". The Scientist . Consultado el 7 de octubre de 2019 .
  25. ^ Batie M, Frost J, Frost M, Wilson JW, Schofield P, Rocha S (marzo de 2019). "La hipoxia induce cambios rápidos en la metilación de histonas y reprograma la cromatina". Science . 363 (6432): 1222–1226. Bibcode :2019Sci...363.1222B. doi : 10.1126/science.aau5870 . PMID  30872526. S2CID  78093369.
  26. ^ Chakraborty AA, Laukka T, Myllykoski M, Ringel AE, Booker MA, Tolstorukov MY, et al. (marzo de 2019). "La histona demetilasa KDM6A detecta directamente el oxígeno para controlar la cromatina y el destino celular". Science . 363 (6432): 1217–1222. Bibcode :2019Sci...363.1217C. doi :10.1126/science.aaw1026. PMC 7336390 . PMID  30872525. 
  27. ^ Gallipoli P, Huntly BJ (marzo de 2019). "Los modificadores de histonas son sensores de oxígeno". Science . 363 (6432): 1148–1149. Bibcode :2019Sci...363.1148G. doi :10.1126/science.aaw8373. PMID  30872506. S2CID  78091150.
  28. ^ Wong W, Goehring AS, Kapiloff MS, Langeberg LK, Scott JD (diciembre de 2008). "mAKAP compartimenta el control dependiente del oxígeno de HIF-1alpha". Science Signaling . 1 (51): ra18. doi :10.1126/scisignal.2000026. PMC 2828263 . PMID  19109240. 
  29. ^ ab van Uden P, Kenneth NS, Rocha S (junio de 2008). "Regulación del factor-1 alfa inducible por hipoxia por NF-kappaB". The Biochemical Journal . 412 (3): 477–84. doi :10.1042/BJ20080476. PMC 2474706 . PMID  18393939. 
  30. ^ Haase VH (julio de 2010). "Regulación hipóxica de la eritropoyesis y el metabolismo del hierro". American Journal of Physiology. Renal Physiology . 299 (1): F1-13. doi :10.1152/ajprenal.00174.2010. PMC 2904169. PMID 20444740  . 
  31. ^ Personal de eurekalert.org (3 de junio de 2015). "Un científico del LIMR lidera un estudio que demuestra la regeneración tisular inducida por fármacos". eurekalert.org . Instituto Lankenau de Investigación Médica (LIMR) . Consultado el 3 de julio de 2015 .
  32. ^ Zhang Y, Strehin I, Bedelbaeva K, Gourevitch D, Clark L, Leferovich J, et al. (junio de 2015). "Regeneración inducida por fármacos en ratones adultos". Science Translational Medicine . 7 (290): 290ra92. doi :10.1126/scitranslmed.3010228. PMC 4687906 . PMID  26041709. 
  33. ^ Hong WX, Hu MS, Esquivel M, Liang GY, Rennert RC, McArdle A, et al. (mayo de 2014). "El papel del factor inducible por hipoxia en la cicatrización de heridas". Avances en el cuidado de heridas . 3 (5): 390–399. doi :10.1089/wound.2013.0520. PMC 4005494. PMID  24804159 . 
  34. ^ Duscher D, Neofytou E, Wong VW, Maan ZN, Rennert RC, Inayathullah M, et al. (enero de 2015). "La deferoxamina transdérmica previene las úlceras diabéticas inducidas por presión". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (1): 94–9. Bibcode :2015PNAS..112...94D. doi : 10.1073/pnas.1413445112 . PMC 4291638 . PMID  25535360. 
  35. ^ Duscher D, Trotsyuk AA, Maan ZN, Kwon SH, Rodrigues M, Engel K, et al. (agosto de 2019). "La optimización de la deferoxamina transdérmica conduce a una mayor eficacia en la curación de heridas de la piel". Journal of Controlled Release . 308 : 232–239. doi :10.1016/j.jconrel.2019.07.009. PMID  31299261. S2CID  196350143.
  36. ^ Bonham CA, Rodrigues M, Galvez M, Trotsyuk A, Stern-Buchbinder Z, Inayathullah M, et al. (mayo de 2018). "La deferoxamina puede prevenir las úlceras por presión y acelerar la curación en ratones ancianos". Reparación y regeneración de heridas . 26 (3): 300–305. doi :10.1111/wrr.12667. PMC 6238634 . PMID  30152571. 
  37. ^ "duscher hif - Resultados de búsqueda - PubMed". PubMed . Consultado el 4 de diciembre de 2020 .
  38. ^ Pagani A, Kirsch BM, Hopfner U, Aitzetmueller MM, Brett EA, Thor D, et al. (junio de 2020). "La deferiprona estimula los fibroblastos dérmicos envejecidos mediante la modulación de HIF-1α". Revista de cirugía estética . 41 (4): 514–524. doi :10.1093/asj/sjaa142. PMID  32479616.
  39. ^ Duscher D, Maan ZN, Hu MS, Thor D (noviembre de 2020). "Un ensayo clínico aleatorizado ciego de un solo centro para evaluar los efectos antienvejecimiento de una nueva fórmula para el cuidado de la piel basada en HSF". Journal of Cosmetic Dermatology . 19 (11): 2936–2945. doi : 10.1111/jocd.13356 . PMID  32306525. S2CID  216031505.
  40. ^ Houschyar KS, Borrelli MR, Tapking C, Popp D, Puladi B, Ooms M, et al. (2020). "Mecanismos moleculares del crecimiento y la regeneración del cabello: comprensión actual y nuevos paradigmas". Dermatología . 236 (4): 271–280. doi : 10.1159/000506155 . PMID  32163945. S2CID  212693280.
  41. ^ Tomorrowlabs. "Tomorrowlabs". Tomorrowlabs . Consultado el 4 de diciembre de 2020 .
  42. ^ "Kosmetikbranche: Wie das Beauty-Start-up Tomorrowlabs den Markt erobert". www.handelsblatt.com (en alemán) . Consultado el 4 de diciembre de 2020 .
  43. ^ "Das neue Beauty-Investment von Michael Pieper - HZ". Handelszeitung (en alemán) . Consultado el 4 de diciembre de 2020 .
  44. ^ andrea.hodoschek (3 de agosto de 2020). "Milliardenmarkt Anti-Aging: Start-up aus Österreich mischt mit". kurier.at (en alemán) . Consultado el 4 de diciembre de 2020 .
  45. ^ "Ein Protein gegen das Altern und für das Geldverdienen". nachrichten.at (en alemán) . Consultado el 4 de diciembre de 2020 .
  46. ^ Bruegge K, Jelkmann W, Metzen E (2007). "Hidroxilación de factores de transcripción inducibles por hipoxia y compuestos químicos dirigidos a las hidroxilasas HIF-alfa". Química medicinal actual . 14 (17): 1853–62. doi :10.2174/092986707781058850. PMID  17627521.
  47. ^ Maxwell PH, Eckardt KU (marzo de 2016). "Inhibidores de la prolil hidroxilasa de HIF para el tratamiento de la anemia renal y más allá". Nature Reviews. Nephrology . 12 (3): 157–68. doi :10.1038/nrneph.2015.193. PMID  26656456. S2CID  179020.
  48. ^ ab Becker K, Saad M (abril de 2017). "Un nuevo enfoque para el tratamiento de la anemia en pacientes con enfermedad renal crónica: una revisión sobre Roxadustat". Avances en la terapia . 34 (4): 848–853. doi : 10.1007/s12325-017-0508-9 . PMID  28290095. S2CID  9818825.
  49. ^ ab Pergola PE, Spinowitz BS, Hartman CS, Maroni BJ, Haase VH (noviembre de 2016). "Vadadustat, un nuevo estabilizador oral del HIF, proporciona un tratamiento eficaz de la anemia en la enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis". Kidney International . 90 (5): 1115–1122. doi : 10.1016/j.kint.2016.07.019 . PMID  27650732.
  50. ^ ab Ariazi JL, Duffy KJ, Adams DF, Fitch DM, Luo L, Pappalardi M, et al. (diciembre de 2017). "Descubrimiento y caracterización preclínica de GSK1278863 (Daprodustat), un inhibidor de la prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia de molécula pequeña para la anemia". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 363 (3): 336–347. doi : 10.1124/jpet.117.242503 . PMID  28928122. S2CID  25100284.
  51. ^ Kansagra KA, Parmar D, Jani RH, Srinivas NR, Lickliter J, Patel HV, et al. (enero de 2018). "Estudio clínico de fase I de ZYAN1, un nuevo inhibidor de la prolil-hidroxilasa (PHD) para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética tras la administración oral en voluntarios sanos". Farmacocinética clínica . 57 (1): 87–102. doi :10.1007/s40262-017-0551-3. PMC 5766731 . PMID  28508936. 
  52. ^ Flamme I, Oehme F, Ellinghaus P, Jeske M, Keldenich J, Thuss U (2014). "Imitando la hipoxia para tratar la anemia: el estabilizador de HIF BAY 85-3934 (Molidustat) estimula la producción de eritropoyetina sin efectos hipertensivos". PLOS ONE . ​​9 (11): e111838. Bibcode :2014PLoSO...9k1838F. doi : 10.1371/journal.pone.0111838 . PMC 4230943 . PMID  25392999. 
  53. ^ Casos A (diciembre de 2007). "Los últimos avances en enfermedades renales y trastornos relacionados". Drug News & Perspectives . 20 (10): 647–54. PMID  18301799.
  54. ^ Debenham JS, Madsen-Duggan C, Clements MJ, Walsh TF, Kuethe JT, Reibarkh M, et al. (diciembre de 2016). "Descubrimiento de N-[Bis(4-metoxifenil)metil]-4-hidroxi-2-(piridazin-3-il)pirimidina-5-carboxamida (MK-8617), un inhibidor oralmente activo del factor inducible por hipoxia prolil hidroxilasa 1-3 (HIF PHD1-3) para el tratamiento de la anemia". Journal of Medicinal Chemistry . 59 (24): 11039–11049. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b01242. PMID  28002958.
  55. ^ Yeo EJ, Chun YS, Cho YS, Kim J, Lee JC, Kim MS, et al. (abril de 2003). "YC-1: un posible fármaco anticancerígeno dirigido al factor 1 inducible por hipoxia". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 95 (7): 516–25. doi :10.1093/jnci/95.7.516. PMID  12671019.
  56. ^ Deppe J, Popp T, Egea V, Steinritz D, Schmidt A, Thiermann H, et al. (mayo de 2016). "El deterioro de la señalización de HIF-1α inducida por hipoxia en queratinocitos y fibroblastos por mostaza de azufre se contrarresta con un inhibidor selectivo de PHD-2". Archivos de toxicología . 90 (5): 1141–50. Bibcode :2016ArTox..90.1141D. doi :10.1007/s00204-015-1549-y. PMID  26082309. S2CID  16938364.
  57. ^ Wang R, Zhou S, Li S (2011). "Agentes terapéuticos contra el cáncer dirigidos al factor inducible por hipoxia-1". Química medicinal actual . 18 (21): 3168–89. doi :10.2174/092986711796391606. PMID  21671859.
  58. ^ Minegishi H, Fukashiro S, Ban HS, Nakamura H (febrero de 2013). "Descubrimiento de indenopirazoles como una nueva clase de inhibidores del factor inducible por hipoxia (HIF)-1". ACS Medicinal Chemistry Letters . 4 (2): 297–301. doi :10.1021/ml3004632. PMC 4027554 . PMID  24900662. 
  59. ^ Okumura CY, Hollands A, Tran DN, Olson J, Dahesh S, von Köckritz-Blickwede M, et al. (septiembre de 2012). "Un nuevo agente farmacológico (AKB-4924) estabiliza el factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1) y aumenta las defensas innatas de la piel contra la infección bacteriana". Journal of Molecular Medicine . 90 (9): 1079–89. doi :10.1007/s00109-012-0882-3. PMC 3606899 . PMID  22371073. 
  60. ^ Görtz GE, Horstmann M, Aniol B, Reyes BD, Fandrey J, Eckstein A, et al. (diciembre de 2016). "Impactos de la activación de HIF-1 dependiente de la hipoxia en la remodelación tisular en la oftalmopatía de Graves: implicaciones para el tabaquismo". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 101 (12): 4834–4842. doi : 10.1210/jc.2016-1279 . PMID  27610652.
  61. ^ Beuck S, Schänzer W, Thevis M (noviembre de 2012). "Estabilizadores del factor inducible por hipoxia y otros agentes estimulantes de la eritropoyesis de moléculas pequeñas en el análisis de dopaje actual y preventivo". Drug Testing and Analysis . 4 (11): 830–45. doi : 10.1002/dta.390 . PMID  22362605.
  62. ^ Silva PL, Rocco PR, Pelosi P (agosto de 2015). "FG-4497: ¿un nuevo objetivo para el síndrome de dificultad respiratoria aguda?". Expert Review of Respiratory Medicine . 9 (4): 405–9. doi :10.1586/17476348.2015.1065181. PMID  26181437. S2CID  5817105.
  63. ^ Hsieh MM, Linde NS, Wynter A, Metzger M, Wong C, Langsetmo I, et al. (septiembre de 2007). "La inhibición de la prolil hidroxilasa de HIF da como resultado la inducción de eritropoyetina endógena, eritrocitosis y una expresión moderada de hemoglobina fetal en macacos rhesus". Blood . 110 (6): 2140–7. doi :10.1182/blood-2007-02-073254. PMC 1976368 . PMID  17557894. 
  64. ^ "La FDA acepta la respuesta completa a las suspensiones clínicas de FG-2216/FG-4592 para el tratamiento de la anemia" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 23 de septiembre de 2015. Consultado el 28 de octubre de 2008 .
  65. ^ Eltzschig HK, Bratton DL, Colgan SP (noviembre de 2014). "Orientación a la señalización de la hipoxia para el tratamiento de enfermedades isquémicas e inflamatorias". Nature Reviews. Drug Discovery . 13 (11): 852–69. doi :10.1038/nrd4422. PMC 4259899. PMID 25359381  . 
  66. ^ Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A (agosto de 2016). "Las vías de señalización de AMPK y HIF regulan tanto la longevidad como el crecimiento del cáncer: las buenas y las malas noticias sobre los mecanismos de supervivencia". Biogerontología . 17 (4): 655–80. doi :10.1007/s10522-016-9655-7. PMID  27259535. S2CID  4386269.
  67. ^ Taylor CT, Doherty G, Fallon PG, Cummins EP (octubre de 2016). "Regulación dependiente de la hipoxia de las vías inflamatorias en las células inmunitarias". The Journal of Clinical Investigation . 126 (10): 3716–3724. doi :10.1172/JCI84433. PMC 5096820 . PMID  27454299. 
  68. ^ Cummins EP, Keogh CE, Crean D, Taylor CT (2016). "El papel del HIF en la inmunidad y la inflamación". Aspectos moleculares de la medicina . 47–48: 24–34. doi :10.1016/j.mam.2015.12.004. hdl : 10197/9767 . PMID  26768963.
  69. ^ Hua S, Dias TH (2016). "El factor inducible por hipoxia (HIF) como objetivo para nuevas terapias en la artritis reumatoide". Frontiers in Pharmacology . 7 : 184. doi : 10.3389/fphar.2016.00184 . PMC 4921475 . PMID  27445820. 
  70. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Somi MH, Samadi N, Rasaee, MJ (mayo de 2019). "Importancia clínica de FASN en relación con HIF-1α y SREBP-1c en el adenocarcinoma gástrico". Ciencias de la vida . 224 : 169–176. doi :10.1016/j.lfs.2019.03.056. PMID  30914315. S2CID  85532042.
  71. ^ Singh D, Arora R, Kaur P, Singh B, Mannan R, Arora S (2017). "Sobreexpresión del factor inducible por hipoxia y vías metabólicas: posibles objetivos del cáncer". Cell & Bioscience . 7 : 62. doi : 10.1186/s13578-017-0190-2 . PMC 5683220 . PMID  29158891. 
  72. ^ Huang Y, Lin D, Taniguchi CM (octubre de 2017). "Factor inducible por hipoxia (HIF) en el microambiente tumoral: ¿amigo o enemigo?". Science China Life Sciences . 60 (10): 1114–1124. doi :10.1007/s11427-017-9178-y. PMC 6131113 . PMID  29039125. 
  73. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, et al. (mayo de 2021). "Regulación negativa de la oxidación de ácidos grasos por la participación de HIF-1α y PPARγ en el adenocarcinoma gástrico humano y su importancia clínica relacionada". Revista de fisiología y bioquímica . 77 (2): 249–260. doi :10.1007/s13105-021-00791-3. PMID  33730333. S2CID  232300877.
  74. ^ D'Ignazio L, Bandarra D, Rocha S (febrero de 2016). "Interacción entre NF-κB y HIF en las respuestas inmunitarias". The FEBS Journal . 283 (3): 413–24. doi :10.1111/febs.13578. PMC 4864946 . PMID  26513405. 
  75. ^ Lee K, Zhang H, Qian DZ, Rey S, Liu JO, Semenza GL (octubre de 2009). "Acriflavine inhibitors HIF-1 dimerization, tumor growth, and vascularization" (La acriflavina inhibe la dimerización de HIF-1, el crecimiento tumoral y la vascularización). Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (42): 17910–5. Bibcode :2009PNAS..10617910L. doi : 10.1073/pnas.0909353106 . PMC 2764905 . PMID  19805192. (Retractado, ver doi :10.1073/pnas.2305537120, PMID  37099630. Si se trata de una cita intencional de un artículo retractado, reemplácelo con . ){{retracted|...}}{{retracted|...|intentional=yes}}
  76. ^ Syed Alwi SS, Cavell BE, Telang U, Morris ME, Parry BM, Packham G (noviembre de 2010). "Modulación in vivo de la fosforilación de la proteína de unión a 4E 1 (4E-BP1) por berros: un estudio piloto". The British Journal of Nutrition . 104 (9): 1288–96. doi :10.1017/S0007114510002217. PMC 3694331 . PMID  20546646. 
  77. ^ Semenza GL (octubre de 2007). "Evaluación de inhibidores de HIF-1 como agentes anticancerígenos". Drug Discovery Today . 12 (19–20): 853–9. doi :10.1016/j.drudis.2007.08.006. PMID  17933687.
  78. ^ Melillo G (septiembre de 2006). "Inhibición del factor 1 inducible por hipoxia para la terapia del cáncer". Molecular Cancer Research . 4 (9): 601–5. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-06-0235 . PMID  16940159. S2CID  21525087.
  79. ^ Adamcio B, Sperling S, Hagemeyer N, Walkinshaw G, Ehrenreich H (marzo de 2010). "La estabilización del factor inducible por hipoxia conduce a una mejora duradera de la memoria hipocampal en ratones sanos". Behavioural Brain Research . 208 (1): 80–4. doi :10.1016/j.bbr.2009.11.010. PMID  19900484. S2CID  20395457.
  80. ^ Xing J, Lu J (2016). "La activación de HIF-1α atenúa las vías de IL-6 y TNF-α en el hipocampo de ratas después de una isquemia global transitoria". Fisiología celular y bioquímica . 39 (2): 511–20. doi : 10.1159/000445643 . PMID  27383646. S2CID  30553076.
  81. ^ Chen H, Li J, Liang S, Lin B, Peng Q, Zhao P, et al. (marzo de 2017). "Efecto de la vía de señalización del factor inducible por hipoxia-1/factor de crecimiento endotelial vascular en la lesión de la médula espinal en ratas". Medicina experimental y terapéutica . 13 (3): 861–866. doi :10.3892/etm.2017.4049. PMC 5403438 . PMID  28450910. 
  82. ^ Choueiri TK, Bauer TM, Papadopoulos KP, Plimack ER, Merchan JR, McDermott DF, et al. (abril de 2021). "Inhibición del factor inducible por hipoxia-2α en el carcinoma de células renales con belzutifan: un ensayo de fase 1 y análisis de biomarcadores". Nat Med . 27 (5): 802–805. doi :10.1038/s41591-021-01324-7. PMC 9128828 . PMID  33888901. S2CID  233371559. 
  83. ^ "Belzutifan". SPS - Servicio de Farmacia Especializada . 18 de marzo de 2021. Archivado desde el original el 26 de abril de 2021 . Consultado el 25 de abril de 2021 .
  84. ^ "MHRA otorga el primer 'pasaporte de innovación' bajo un nuevo modelo". RAPS (Comunicado de prensa) . Consultado el 25 de abril de 2021 .
  85. ^ "Merck recibe revisión prioritaria de la FDA para la solicitud de nuevo fármaco para el inhibidor de HIF-2α Belzutifan (MK-6482)" (Comunicado de prensa). Merck. 16 de marzo de 2016. Consultado el 25 de abril de 2021 – vía Business Wire.
  86. ^ "La FDA otorga revisión prioritaria a Belzutifan para el carcinoma de células renales asociado a la enfermedad de von Hippel-Lindau". Cancer Network . 16 de marzo de 2021 . Consultado el 26 de abril de 2021 .

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