La pseudohipoxia se refiere a una condición que imita la hipoxia, al tener suficiente oxígeno pero una respiración mitocondrial deteriorada debido a una deficiencia de coenzimas necesarias , como NAD + y TPP . [1] [2] [3] La mayor proporción citosólica de NADH/NAD + libre en las células (más NADH que NAD + ) puede ser causada por hiperglucemia diabética y por el consumo excesivo de alcohol. [2] [3] Los niveles bajos de TPP son resultado de la deficiencia de tiamina . [1] [4]
La insuficiencia de NAD + o TPP disponible produce síntomas similares a la hipoxia (falta de oxígeno), debido a que son necesarios principalmente por el ciclo de Krebs para la fosforilación oxidativa , y NAD + en menor medida en la glucólisis anaeróbica. [3] La fosforilación oxidativa y la glucólisis son vitales ya que estas vías metabólicas producen ATP , que es la molécula que libera la energía necesaria para que las células funcionen.
Como no hay suficiente NAD + o TPP para la glucólisis aeróbica ni para la oxidación de ácidos grasos, se utiliza excesivamente la glucólisis anaeróbica , que convierte el glucógeno y la glucosa en piruvato, y luego el piruvato en lactato ( fermentación ). La fermentación también genera una pequeña cantidad de NAD + a partir del NADH, pero solo la suficiente para mantener en marcha la glucólisis anaeróbica. El uso excesivo de la glucólisis anaeróbica altera la relación lactato/piruvato, lo que provoca acidosis láctica . La disminución del piruvato inhibe la gluconeogénesis y aumenta la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo. En el hígado, el aumento de los ácidos grasos libres plasmáticos da como resultado un aumento de la producción de cetonas (que en exceso causa cetoacidosis ). El aumento de los ácidos grasos libres plasmáticos, el aumento de la acetil-CoA (que se acumula a partir de la función reducida del ciclo de Krebs) y el aumento del NADH contribuyen a un aumento de la síntesis de ácidos grasos en el hígado (que en exceso causa enfermedad del hígado graso ). [3]
La pseudohipoxia también conduce a hiperuricemia , ya que el ácido láctico elevado inhibe la secreción de ácido úrico por el riñón; así como la escasez de energía debido a la fosforilación oxidativa inhibida conduce a un mayor recambio de nucleótidos de adenosina por la reacción de mioquinasa y el ciclo de nucleótidos de purina . [3]
Las investigaciones han demostrado que la disminución de los niveles de NAD + durante el envejecimiento causa pseudohipoxia, y que el aumento del NAD + nuclear en ratones viejos revierte la pseudohipoxia y la disfunción metabólica, revirtiendo así el proceso de envejecimiento. [5] Se espera que los ensayos de NAD en humanos comiencen en 2014. [6]
La pseudohipoxia es una característica que se observa comúnmente en la diabetes mal controlada . [2]
En la diabetes mal controlada, como la insulina es insuficiente, la glucosa no puede entrar en la célula y permanece alta en la sangre (hiperglucemia). La vía de los polioles convierte la glucosa en fructosa, que luego puede entrar en la célula sin necesidad de insulina. [7] [8] El daño oxidativo causado a las células en la diabetes daña el ADN y hace que se activen las poli (ADP ribosa) polimerasas o PARP, como PARP1 . Ambos procesos reducen el NAD + disponible . [7]
En el catabolismo del etanol , el etanol se convierte en acetato, consumiendo NAD + . [3] Cuando se consume alcohol en pequeñas cantidades, la relación NADH/NAD + permanece lo suficientemente equilibrada como para que el acetil-CoA (convertido a partir del acetato) se utilice para la fosforilación oxidativa. Sin embargo, incluso cantidades moderadas de alcohol (1-2 tragos) dan como resultado más NADH que NAD + , lo que inhibe la fosforilación oxidativa. En el consumo excesivo crónico de alcohol, se utiliza el sistema de oxidación microsomal del etanol (MEOS) además de la alcohol deshidrogenasa. [3]
D-glucosa + NADPH → Sorbitol + NADP + (catalizada por la aldosa reductasa)
Sorbitol + NAD + → D-fructosa + NADH (catalizada por la sorbitol deshidrogenasa)
Proteína + NAD + → Proteína + ADP-ribosa + nicotinamida (catalizada por PARP1)
Etanol + NAD + → Acetaldehído + NADH + H + (catalizado por la alcohol deshidrogenasa)
Acetaldehído + NAD + → Acetato + NADH + H + (catalizado por la aldehído deshidrogenasa)
Etanol + NADPH + H + + O 2 → Acetaldehído + NADP + + 2H 2 O (catalizado por CYP2E1)
Acetaldehído + NAD + → Acetato + NADH + H + (catalizado por la aldehído deshidrogenasa)