El betaherpesvirus humano 5 , también llamado citomegalovirus humano ( HCMV , HHV-5 ), [2] es una especie de virus del género Cytomegalovirus , que a su vez es miembro de la familia viral conocida como Herpesviridae o herpesvirus. También se le llama comúnmente CMV . [3] Dentro de Herpesviridae , el HCMV pertenece a lasubfamilia Betaherpesvirinae , que también incluye citomegalovirus de otros mamíferos . [4] CMV es un virus de ADN de doble cadena . [5]
Aunque pueden encontrarse en todo el cuerpo, las infecciones por HCMV se asocian frecuentemente con las glándulas salivales . [4] La infección por HCMV suele pasar desapercibida en personas sanas, pero puede poner en peligro la vida de personas inmunocomprometidas , como personas infectadas por VIH , receptores de trasplantes de órganos o recién nacidos . [3] La infección congénita por citomegalovirus puede provocar una morbilidad significativa e incluso la muerte. Después de la infección, el HCMV permanece latente dentro del cuerpo durante toda la vida y puede reactivarse en cualquier momento. Con el tiempo, puede causar carcinoma mucoepidermoide y posiblemente otras neoplasias malignas [6] como cáncer de próstata [7] y cáncer de mama . [8]
El HCMV se encuentra en todas las localizaciones geográficas y en todos los grupos socioeconómicos, e infecta entre el 60% y el 70% de los adultos en el primer mundo y casi el 100% en el tercer mundo . [9] De todos los virus del herpes, el HCMV alberga la mayor cantidad de genes dedicados a alterar (evadir) la inmunidad innata y adaptativa del huésped y representa una carga de por vida de vigilancia de células T antigénicas y disfunción inmune. [10] Comúnmente está indicado por la presencia de anticuerpos en la población general. [3] La seroprevalencia depende de la edad: el 58,9% de las personas de 6 años o más están infectadas por CMV, mientras que el 90,8% de las personas de 80 años o más son positivas para HCMV. [11] HCMV es también el virus que se transmite con mayor frecuencia al feto en desarrollo . [12] La infección por HCMV está más extendida en los países en desarrollo y en comunidades con un nivel socioeconómico más bajo y representa la causa viral más importante de defectos de nacimiento en los países industrializados. El HCMV congénito es la principal causa infecciosa de sordera , problemas de aprendizaje y discapacidad intelectual en los niños. [13] El CMV también "parece tener un gran impacto en los parámetros inmunológicos en etapas posteriores de la vida y puede contribuir a una mayor morbilidad y eventual mortalidad ". [14]
La infección por el betaherpesvirus humano 5 tiene una tríada clásica de síntomas: fiebre , que alcanza su punto máximo al final de la tarde o al comienzo de la noche; faringitis , generalmente exudativa; y adenopatía simétrica . [15] [16] [17]
Se desconoce el modo de transmisión del HCMV de persona a persona, pero se presume que ocurre a través de fluidos corporales, incluyendo saliva , orina , sangre y lágrimas . [18] El citomegalovirus se transmite más comúnmente a través de besos y relaciones sexuales. También puede transmitirse de una madre infectada al feto. [4] La infección requiere un contacto cercano e íntimo con una persona que secreta el virus en su saliva , orina u otros fluidos corporales. El CMV se puede transmitir sexualmente y a través de la leche materna , y también se produce al recibir órganos trasplantados o transfusiones de sangre . [19] Aunque el CMVH no es muy contagioso, se ha demostrado que se propaga en los hogares y entre los niños pequeños en las guarderías. [3]
El HCMV se replica dentro de las células endoteliales infectadas [20] a un ritmo lento y tarda unos cinco días en cultivo celular . [21] También infecta los fibroblastos , lo que requiere la expresión de sólo un complejo receptor viral trimérico, en lugar del complejo pentamérico completo que se requiere para la infección de células endoteliales y epiteliales. [22] Al igual que otros herpesvirus , el HCMV expresa genes de forma controlada temporalmente. [23] [24] Los genes tempranos inmediatos (expresados entre 0 y 4 horas después de la infección) participan en la regulación de la transcripción , seguidos por los genes tempranos (expresados entre 4 y 48 horas después de la infección) que participan en la replicación del ADN viral y en una mayor regulación transcripcional. . [23] Los genes tardíos se expresan durante el resto de la infección hasta la salida viral y normalmente codifican proteínas estructurales. Mientras que el HCMV codifica su propia ADN polimerasa funcional , el virus utiliza la ARN polimerasa del huésped para la transcripción de todos sus genes. [25]
En las infecciones diseminadas por citomegalovirus, como puede observarse en el contexto de un huésped inmunodeprimido, el virus se transmite fácilmente entre leucocitos polimorfonucleares (PM-NL) y células endoteliales. Las células endoteliales infectadas producen citocinas que atraen PM-NL, que luego se adhieren al endotelio mediante interacciones entre sus integrinas de la superficie celular que contienen CD18 y la ICAM-1 expresada en el endotelio . Las microfusiones entre las células tienen lugar entonces de forma dependiente de la expresión del locus del gen viral UL128L. [22]
La síntesis del genoma viral de ADN bicatenario se produce en el núcleo de la célula huésped dentro de compartimentos de replicación viral especializados. [26]
Casi el 75% de los genes codificados por la cepa AD169 del HCMV pueden eliminarse y aun así dar lugar a la producción de virus infecciosos. [27] Esto sugiere que el virus se centra en evitar el sistema inmunológico del huésped para entrar oportunamente en latencia . [28]
Las infecciones por CMV son más importantes en el período perinatal y en personas inmunodeprimidas.
HCMV es una de las infecciones de transmisión vertical que conducen a anomalías congénitas. (Otras son: toxoplasmosis , rubéola y herpes simple ). La infección congénita por HCMV ocurre cuando la madre tiene una infección primaria durante el embarazo. [29] [30] [31]
Hasta 5 de cada 1.000 nacidos vivos están infectados. El cinco por ciento desarrolla múltiples discapacidades y desarrolla enfermedad de inclusión citomegálica con signos inespecíficos que se asemejan a la rubéola. Otro cinco por ciento desarrolla posteriormente calcificación cerebral (lo que reduce drásticamente los niveles de coeficiente intelectual y causa sordera neurosensorial y retraso psicomotor). [ cita necesaria ]
Sin embargo, los bebés nacidos prematuros e infectados con HCMV después del nacimiento pueden experimentar deterioros cognitivos y motores más adelante en la vida. [32]
La infección o reactivación del CMV en personas cuyo sistema inmunológico está comprometido (por ejemplo, personas que han recibido trasplantes o tienen quemaduras importantes) causa enfermedades y aumenta el riesgo de muerte. [33] [34]
La reactivación del CMV se observa comúnmente en personas con colitis grave . [35]
Las entidades patológicas específicas reconocidas en esas personas son
Las personas sin infección por CMV que reciben trasplantes de órganos de donantes infectados por CMV requieren tratamiento profiláctico con valganciclovir (idealmente) o ganciclovir y monitorización serológica regular para detectar un título de CMV en aumento; si se trata, se puede prevenir el establecimiento temprano de una infección potencialmente mortal. [37]
Las infecciones por CMV aún pueden tener importancia clínica en poblaciones adultas inmunocompetentes. [38]
Se ha debatido la cuestión de si la infección latente por CMV tiene algún efecto negativo en personas que por lo demás están sanas; En 2016, la respuesta no estaba clara, pero las discusiones se habían centrado en si el CMV latente podría aumentar el riesgo de algunas enfermedades cardiovasculares y cánceres . [33]
La mayoría de las personas sanas que se infectan con el HCMV después del nacimiento no presentan síntomas. [3] Algunos desarrollan un síndrome similar a la mononucleosis infecciosa o la fiebre glandular, [43] con fiebre prolongada y una hepatitis leve . El dolor de garganta es común. Después de la infección, el virus permanece latente en los linfocitos del cuerpo por el resto de la vida de la persona. La enfermedad manifiesta rara vez ocurre a menos que la inmunidad sea suprimida por drogas, infecciones o la vejez. La infección inicial por HCMV, que a menudo es asintomática , es seguida por una infección prolongada e inaparente durante la cual el virus reside en células mononucleares sin causar daños detectables ni enfermedad clínica. [44]
El CMV infeccioso puede diseminarse en los fluidos corporales de cualquier persona infectada y puede encontrarse en la orina , la saliva , la sangre , las lágrimas , el semen y la leche materna . La diseminación del virus puede ocurrir de manera intermitente, sin signos o síntomas detectables.
La infección por CMV se puede demostrar microscópicamente mediante la detección de cuerpos de inclusión intranucleares . En la tinción H&E , los cuerpos de inclusión se tiñen de color rosa oscuro y se denominan cuerpos de inclusión en "ojo de búho". [45]
La infección por HCMV es importante para ciertos grupos de alto riesgo. [46] Las principales áreas de riesgo de infección incluyen bebés prenatales o posnatales e individuos inmunocomprometidos , como receptores de trasplantes de órganos , personas con leucemia o personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ). En las personas infectadas por el VIH, el HCMV se considera una infección que define el SIDA , lo que indica que el recuento de células T ha disminuido a niveles bajos.
Los virus que se replican líticamente alteran el citoesqueleto , provocando un agrandamiento masivo de las células, de ahí el nombre del virus.
Un estudio publicado en 2009 vincula la infección por CMV con la presión arterial alta en ratones y sugiere que el resultado de la infección por CMV del endotelio de los vasos sanguíneos en humanos es una causa importante de aterosclerosis . [47] Los investigadores también descubrieron que cuando las células se infectaban con CMV, creaban renina , una proteína que se sabe que contribuye a la presión arterial alta.
El CMV humano provoca senescencia celular , lo que podría contribuir a la inflamación crónica ( inflammaging ). [48] El CMV humano también está relacionado con la disfunción de las células T asociada a la edad , lo que contribuye a la inmunosenescencia . [48] En personas infectadas con CMV, aproximadamente el 10% de las células T de memoria son específicas de CMV, pero pueden expandirse hasta un 30% en los ancianos, [49] 50% o más de las células T de memoria CD8 + . [50] La gravedad de los síntomas de COVID-19 está asociada con el CMV, aunque no se ha dilucidado el mecanismo exacto. [51]
CMV codifica una proteína, UL16, que participa en la evasión inmunitaria de las respuestas de las células NK . Se une a los ligandos ULBP1 , ULBP2 y MICB del receptor activador de células NK NKG2D , lo que impide su expresión en superficie. Estos ligandos normalmente están regulados positivamente en momentos de estrés celular, como en una infección viral, y al prevenir su regulación positiva, el CMV puede evitar que su célula huésped muera debido a las células NK [52]
Una parte sustancial del sistema inmunológico participa en el control continuo del CMV, lo que agota los recursos del sistema inmunológico. [53] [54] Las tasas de mortalidad por enfermedades infecciosas se aceleran con la edad, [55] y la infección por CMV se correlaciona con una eficacia reducida de la vacunación . [56] Las personas con los niveles más altos de anticuerpos contra el CMV tienen un riesgo mucho mayor de muerte por todas las causas en comparación con las personas que tienen pocos o ningún anticuerpo. [57] [58]
La mayoría de las infecciones por CMV no se diagnostican, ya que el virus suele producir pocos síntomas, o ninguno, y tiende a reactivarse de forma intermitente sin síntomas. Las personas que han sido infectadas con CMV desarrollan anticuerpos contra el virus, que persisten en el cuerpo durante toda la vida de ese individuo. Se han desarrollado varias pruebas de laboratorio que detectan estos anticuerpos contra el CMV para determinar si se ha producido una infección y están ampliamente disponibles en laboratorios comerciales. Además, el virus se puede cultivar a partir de muestras obtenidas de orina, hisopos de garganta, lavados bronquiales y muestras de tejido para detectar una infección activa. También se encuentran disponibles pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cualitativas y cuantitativas para CMV, lo que permite a los médicos controlar la carga viral de las personas infectadas con CMV.
La prueba de antigenemia CMV pp65 es un ensayo basado en inmunofluorescencia que utiliza una técnica de inmunofluorescencia indirecta para identificar la proteína pp65 del citomegalovirus en leucocitos de sangre periférica. [59] El ensayo CMV pp65 se usa ampliamente para monitorear la infección por CMV y su respuesta al tratamiento antiviral en personas que están bajo terapia inmunosupresora y se han sometido a una cirugía de trasplante renal, ya que los resultados de antigenemia se obtienen aproximadamente 5 días antes del inicio de la enfermedad por CMV sintomática. . La ventaja de este ensayo es la rapidez en proporcionar resultados en unas pocas horas y que la determinación del antígeno pp65 representa un criterio útil para que el médico inicie la terapia antiviral. La principal desventaja del ensayo pp65 es que sólo se puede procesar un número limitado de muestras por lote de prueba.
Se debe sospechar CMV si una persona tiene síntomas de mononucleosis infecciosa pero tiene resultados negativos en las pruebas de mononucleosis y virus de Epstein-Barr , o si muestra signos de hepatitis, pero tiene resultados negativos en las pruebas de hepatitis A , B y C.
Para obtener mejores resultados de diagnóstico, se deben realizar pruebas de laboratorio para detectar anticuerpos contra CMV utilizando muestras de suero pareadas. Se debe tomar una muestra de sangre ante la sospecha de CMV y otra dentro de las 2 semanas. Se puede realizar un cultivo de virus en cualquier momento que la persona presente síntomas. Se pueden realizar pruebas de laboratorio para detectar anticuerpos contra el CMV para determinar si una mujer ya ha tenido una infección por CMV. Sin embargo, las pruebas de rutina a todas las mujeres embarazadas son costosas y, por lo tanto, la necesidad de realizarlas debe evaluarse caso por caso.
El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (o ELISA ) es la prueba serológica más comúnmente disponible para medir los anticuerpos contra el CMV. El resultado se puede utilizar para determinar si hay infección aguda, infección previa o anticuerpos maternos adquiridos pasivamente en un bebé. Otras pruebas incluyen varios ensayos de fluorescencia, hemaglutinación indirecta (PCR) y aglutinación de látex . [60] [61]
Está disponible una técnica ELISA para IgM específica de CMV , pero puede dar resultados falsos positivos a menos que se tomen medidas para eliminar el factor reumatoide o la mayor parte del anticuerpo IgG antes de analizar la muestra de suero. Debido a que la IgM específica de CMV puede producirse en niveles bajos en la infección por CMV reactivada, su presencia no siempre es indicativa de infección primaria. Sólo el virus recuperado de un órgano diana, como el pulmón, proporciona evidencia inequívoca de que la enfermedad actual es causada por una infección adquirida por CMV. Si las pruebas serológicas detectan un título positivo o alto de IgG, este resultado no debe interpretarse automáticamente como que hay una infección activa por CMV. Se considera que hay infección activa por CMV si las pruebas de anticuerpos de muestras de suero pareadas muestran un aumento de cuatro veces en los anticuerpos IgG y un nivel significativo de anticuerpos IgM (igual a al menos el 30 % del valor de IgG), o si el virus se cultiva en orina. o muestra de garganta. [ cita necesaria ]
Aunque los riesgos discutidos anteriormente son generalmente bajos, los ensayos de CMV son parte de la detección estándar para la donación de sangre no dirigida (donaciones no especificadas para una persona en particular) en los EE. UU., el Reino Unido y muchos otros países. Las donaciones CMV negativas se destinan luego a transfusiones a bebés o personas inmunocomprometidas. Algunos centros de donación de sangre mantienen listas de donantes cuya sangre es CMV negativa debido a demandas especiales. [62]
Durante el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas , generalmente se recomienda hacer coincidir el estado serológico del donante y del receptor. Si el receptor es seronegativo, un donante seropositivo conlleva riesgo de infección de novo. Por el contrario, un receptor seropositivo corre riesgo de reactivación viral si recibe un trasplante de un donante seronegativo, perdiendo sus defensas innatas en el proceso. En general, el riesgo es mayor para los receptores seropositivos para CMV, en los que la reactivación viral es una causa de morbilidad significativa. Por estas razones, las pruebas serológicas para CMV son de rutina tanto para los donantes como para los receptores de médula ósea. [63] [64]
Un estudio de fase 2 de una vacuna contra el CMV publicado en 2009 indicó una eficacia del 50%: la protección proporcionada fue limitada y varios sujetos contrajeron la infección por CMV a pesar de la vacunación. En un caso también se encontró CMV congénito. [sesenta y cinco]
En 2013, Astellas Pharma inició un ensayo de fase 3 con personas que recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas con su vacuna contra el citomegalovirus y el ADN del ácido desoxirribonucleico CMV ASP0113. [66]
En 2015, Astellas Pharma inició en voluntarios sanos un ensayo de fase 1 con su vacuna contra el citomegalovirus ASP0113. [67]
Otras vacunas candidatas contra el citomegalovirus son la vacuna CMV-MVA Triplex y la vacuna peptídica CMVpp65-A*0201. Ambas vacunas candidatas están patrocinadas por el Centro Médico Nacional City of Hope . A partir de 2016, el desarrollo se encuentra en la etapa de ensayo clínico de fase 2. [68] [69]
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan lavarse las manos con regularidad, [70] especialmente después de cambiar pañales. [71] También se recomienda lavarse las manos después de alimentar a un niño, limpiarle la nariz o la boca o manipular juguetes infantiles. [72]
La globulina hiperinmune enriquecida contra CMV (CMV-IGIV) es una inmunoglobulina G (IgG) que contiene una cantidad estandarizada de anticuerpos contra el citomegalovirus. Puede usarse para la profilaxis de la enfermedad por citomegalovirus asociada con el trasplante de riñón, pulmón, hígado, páncreas y corazón. Solo o en combinación con un agente antiviral, se ha demostrado que:
El tratamiento con ganciclovir (Cytovene) se usa para personas con inmunidad deprimida que tienen enfermedades relacionadas con la vista o potencialmente mortales. Valganciclovir (Valcyte) es un fármaco antiviral que también es eficaz y se administra por vía oral: es un profármaco que se convierte en ganciclovir en el organismo, pero se absorbe mucho mejor por vía oral que este último. La eficacia terapéutica se ve frecuentemente comprometida por la aparición de aislados de virus resistentes a los medicamentos. Se ha informado que una variedad de cambios de aminoácidos en la proteína quinasa UL97 y la ADN polimerasa viral causan resistencia a los medicamentos. Foscarnet o cidofovir sólo se administran a personas con CMV resistente al ganciclovir, porque el foscarnet tiene una nefrotoxicidad notable, lo que resulta en un aumento o disminución de Ca 2+ o PO 4 3− , y una disminución de los niveles de Mg 2+ . [74] [75]
Letermovir ha sido aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos [76] y la FDA [77] para el tratamiento y profilaxis de la infección por HCMV.
Una mejor comprensión de cómo el HCMV apoya la latencia y reactivación viral debería permitir el desarrollo de nuevas terapias dirigidas al reservorio latente. [78]
Los tres medicamentos contra el CMVH autorizados actualmente se dirigen a la ADN polimerasa viral , pUL54. Ganciclovir (GCV) actúa como análogo de nucleósido. Su actividad antiviral requiere la fosforilación por la proteína quinasa del HCMV, pUL97. [79] El segundo fármaco, cidofovir (CDV), es un análogo de nucleótido, que ya está fosforilado y, por tanto, activo. Finalmente, Foscarnet (FOS) tiene un modo de acción diferente. Inhibe directamente la función de la polimerasa al bloquear el sitio de unión de pirofosfato de pUL54 (nota: el fármaco en investigación letermovir actúa a través de un mecanismo que involucra la terminasa viral). [80] Dos proteínas del HCMV están implicadas en la resistencia antiviral contra estos tres fármacos: pUL97 y pUL54. Mutaciones específicas en pUL97 pueden provocar una actividad de fosforilación reducida de esta proteína quinasa viral. Por lo tanto, se pueden sintetizar menos GCV monofosforilados (y, por lo tanto, activos), [81] lo que conduce a una resistencia antiviral contra el GCV. Aproximadamente el 90% de todas las resistencias al GCV son causadas por mutaciones de este tipo en UL97. [82] Las mutaciones en pUL54 pueden tener diferentes efectos que conduzcan a la resistencia a los medicamentos antivirales : A. Pueden provocar una disminución de la afinidad por los compuestos antivirales. Este mecanismo de resistencia afecta a GCV, CDV y FOS y puede provocar resistencia a múltiples fármacos. [83] B. Algunas mutaciones en pUL54 pueden aumentar la actividad exonucleasa de la polimerasa . Esto provoca un mayor reconocimiento de GCV y CDV incorporados. Como resultado, estos análogos de dNTP se escinden de forma más eficaz. Los principales factores de riesgo de resistencia a los medicamentos del HCMV son la capacidad residual del sistema inmunológico del huésped para controlar la replicación viral y la cantidad y duración total de la replicación viral. [84] La resistencia a los medicamentos antivirales del CMVH se puede detectar mediante pruebas de resistencia a los medicamentos fenotípica o genotípica. Las pruebas de resistencia fenotípica implican el cultivo del virus en cultivo celular y la prueba de su susceptibilidad utilizando diferentes concentraciones de fármacos antivirales para determinar los valores de CE50 . Por el contrario, las pruebas de resistencia genotípica significan la detección de mutaciones asociadas a la resistencia en UL97 y UL54 mediante secuenciación . Las pruebas de resistencia genotípica se están convirtiendo en el método de elección porque son más rápidas, pero requieren una caracterización fenotípica previa de cada mutación recién encontrada. Esto se puede realizar a través de una herramienta de búsqueda basada en la web que vincula la secuencia del HCMV de una persona a una base de datos que contiene todas las mutaciones UL97 y UL54 publicadas y los fenotipos de susceptibilidad a los medicamentos antivirales correspondientes. [85]
En los Estados Unidos, la infección por CMV aumenta con la edad, pasando de aproximadamente el 60% de las personas infectadas a los 6 años de edad [34] a estabilizarse en aproximadamente el 85-90% de la población entre las edades de 75-80 años. [86]
