Los genes tempranos inmediatos ( IEG ) son genes que se activan de forma transitoria y rápida en respuesta a una amplia variedad de estímulos celulares. Representan un mecanismo de respuesta permanente que se activa a nivel de transcripción en la primera ronda de respuesta a los estímulos, antes de que se sinteticen nuevas proteínas. Los IEG son distintos de los genes de "respuesta tardía", que solo se pueden activar más tarde, tras la síntesis de productos de genes de respuesta temprana. Por ello, los IEG se han denominado la "puerta de entrada a la respuesta genómica". El término puede describir las proteínas reguladoras virales que se sintetizan tras la infección viral de una célula huésped, o las proteínas celulares que se producen inmediatamente tras la estimulación de una célula en reposo por señales extracelulares.
En su función de "puertas de entrada a la respuesta genómica", muchos productos de IEG son factores de transcripción naturales u otras proteínas de unión al ADN . Sin embargo, otras clases importantes de productos de IEG incluyen proteínas secretadas , proteínas citoesqueléticas y subunidades de receptores . Los IEG neuronales se utilizan predominantemente como un marcador para rastrear las actividades cerebrales en el contexto de la formación de la memoria y el desarrollo de trastornos psiquiátricos. [1] Los IEG también son de interés como objetivo terapéutico para el tratamiento del citomegalovirus humano . [2]
Los primeros IEG identificados y mejor caracterizados incluyen c-fos , c-myc y c-jun , genes que se encontraron homólogos a los oncogenes retrovirales . Por lo tanto, los IEG son bien conocidos como reguladores tempranos del crecimiento celular y las señales de diferenciación. Sin embargo, otros hallazgos sugieren funciones para los IEG en muchos otros procesos celulares. [3] Arc/Arg3.1 , Zif268 y Homer son IEG que regulan la fuerza sináptica en las neuronas. [4]
La expresión de IEG ocurre en respuesta a señales celulares internas y externas, y ocurre rápidamente sin la necesidad de sintetizar nuevos factores de transcripción . [5] Las secuencias genéticas de IEG son generalmente más cortas (~19 kb) y exhiben un enriquecimiento de sitios de unión de factores de transcripción específicos, lo que ofrece redundancia en la iniciación de la transcripción. [6] La traducción del ARNm de IEG en proteínas ocurre independientemente de los inhibidores de la síntesis de proteínas que interrumpen el proceso de producción de proteínas. [7] La expresión rápida de IEG también se atribuye a la accesibilidad de su secuencia promotora a través de la acetilación de histonas que es consistente antes y después de la expresión. [6] La regulación negativa de la transcripción del ARNm ocurre a través de la orientación redundante de la región 3' UTR por microARN , lo que resulta en represión y degradación de la traducción. La expresión de la proteína IEG es a menudo transitoria debido a la rápida regulación negativa del ARNm y al aumento de la proteólisis de los productos traducidos. [6]
La activación de la transcripción génica es un sistema complejo de cascadas de señales y reclutamiento de componentes necesarios como la ARN polimerasa y los factores de transcripción . Los IEG suelen ser los primeros en responder a las señales reguladoras y muchos alcanzan su expresión máxima en los 30 minutos posteriores a los estímulos, en comparación con las 2 a 4 horas en el caso del gen de respuesta primaria retardada. [8] Existen muchas vías de señalización que conducen a la activación de los IEG, muchas de las cuales ( MAPK/ERK , PI3K , etc.) se estudian en el contexto del cáncer. [6] Como tal, muchos IEG funcionan como factores de transcripción que regulan la expresión de genes posteriores o son protooncogenes asociados con el crecimiento celular alterado. [8]
La expresión de los IEG está implicada en la actividad neuronal y, específicamente, en la formación de la memoria, las enfermedades neuropsiquiátricas y las actividades conductuales. [9] Los genes tempranos inmediatos presentes en el cerebro están asociados con una variedad de funciones, como la modificación de las funciones sinápticas a través de factores de crecimiento de activación rápida y transitoria o la expresión de proteínas celulares. [10] Se teoriza que estos cambios son los medios por los cuales se almacena la memoria en el cerebro, como se describe en el concepto de rastro de memoria o engrama . En el contexto de las enfermedades neuropsiquiátricas, la regulación positiva de ciertos IEG relacionados con la formación de recuerdos relacionados con el miedo contribuye al desarrollo de una variedad de enfermedades como la esquizofrenia , el trastorno de pánico y el trastorno de estrés postraumático . [11]
Algunos IEG como ZNF268 y Arc se han implicado en el aprendizaje , la memoria y la potenciación a largo plazo . [12] [13]
Se ha demostrado que una amplia gama de estimulación neuronal induce la expresión de IEG, que va desde convulsiones sensoriales y conductuales hasta convulsiones inducidas por fármacos. [9] Como tal, los IEG se utilizan como un marcador para comprender los conjuntos neuronales asociados con la formación de ciertos recuerdos, como el miedo, comúnmente atribuido al desarrollo de trastornos psiquiátricos. [11] Por ejemplo, la expresión de neuronas Arc en el hipocampo muestra diferencias fenotípicas y conductuales en respuesta a estímulos como la morfología alterada de las espinas dendríticas o la tasa de disparo espontáneo. [9] Esta asociación sugiere que la expresión de ciertos IEG en respuesta a un estímulo da como resultado la expansión del circuito neuronal relacionado al incorporar los conjuntos de neuronas activadas. Otros IEG afectan diferentes propiedades neuronales y la eliminación de Arc muestra efectos adversos en la formación de la memoria a largo plazo. [9] Estos hallazgos ofrecen información sobre el mecanismo molecular y los cambios funcionales provocados por la expresión de IEG, lo que amplía la teoría del rastro de la memoria.
La consolidación de la memoria durante una experiencia de aprendizaje depende de la rápida expresión de un conjunto de IEG en las neuronas cerebrales . [14] En general, la expresión de genes a menudo puede ser reprimida epigenéticamente por la presencia de 5-metilcitosina en las regiones promotoras de ADN de los genes. Sin embargo, en el caso de IEG asociados con la consolidación de la memoria, la desmetilación de 5-metilcitosina para formar la base normal citosina puede inducir una rápida expresión genética. La desmetilación parece ocurrir por un proceso de reparación del ADN que involucra a la proteína GADD45G . [14]
Los IEG se utilizan como marcadores en modelos animales de depresión. Los ratones afectados tienen niveles alterados de Arc , que afecta la actividad sináptica, y EGR1 , involucrado en la codificación de rastros de memoria. [1] Otras enfermedades neuropsiquiátricas como la esquizofrenia también muestran una expresión alterada de IEG, con estudios recientes que muestran una correlación de baja expresión de EGR3 , un factor de transcripción aguas abajo de los NMDAR , en pacientes que presentan esquizofrenia. [15] Como tal, los IEG son marcadores cruciales para evaluar la actividad neuronal en el contexto de la enfermedad psiquiátrica con su patrón de expresión determinado por factores ambientales y genéticos. [15]
El citomegalovirus humano (HCMV) es un herpesvirus beta prevalente que permanece en estado latente, pasando desapercibido en individuos sanos pero teniendo graves consecuencias si el individuo está inmunodeprimido. El virus entra y sale del estado latente y se caracteriza por diferentes regiones de expresión génica: inmediata-temprana (IE), temprana y tardía. [16] Los tratamientos antivirales convencionales como Ganciclovir utilizan análogos de nucleósidos para atacar los eventos tempranos de los ciclos de replicación viral, sin embargo, estos enfoques son propensos a desarrollar resistencia. [17] Se cree que la focalización de IE1 e IE2 es crucial para regular la patogénesis del HCMV y retener el virus en estado latente. Las proteínas virales derivadas de IE1 e IE2 regulan la latencia viral controlando la expresión posterior de genes tempranos y tardíos. [ 2] El silenciamiento de la expresión del gen IE a través de oligonucleótidos antisentido , interferencia de ARN y ribosomas dirigidos a genes se han investigado para aplicaciones terapéuticas. [2] [17] Por otra parte, el auge de la tecnología CRISPR permite una edición precisa del ADN que puede inactivar los genes del HCMV responsables de la transcripción de IE. La selección del ADN como diana es más eficaz en infecciones latentes, en las que el ARNm viral está ausente o en una concentración baja. [2] También se están investigando inhibidores químicos de moléculas pequeñas que se dirigen a factores epigenéticos y proteínas de señalización implicadas en la expresión de IE. [2]