Los genes tempranos inmediatos ( IEG ) son genes que se activan de forma transitoria y rápida en respuesta a una amplia variedad de estímulos celulares. Representan un mecanismo de respuesta permanente que se activa a nivel de transcripción en la primera ronda de respuesta a los estímulos, antes de que se sinteticen nuevas proteínas. Los IEG se diferencian de los genes de "respuesta tardía", que sólo pueden activarse más tarde, tras la síntesis de productos genéticos de respuesta temprana. Por ello, a los IEG se les ha denominado la "puerta de entrada a la respuesta genómica". El término puede describir proteínas reguladoras virales que se sintetizan después de la infección viral de una célula huésped, o proteínas celulares que se producen inmediatamente después de la estimulación de una célula en reposo mediante señales extracelulares.
En su función como "puertas de entrada a la respuesta genómica", muchos productos de IEG son factores de transcripción naturales u otras proteínas de unión al ADN . Sin embargo, otras clases importantes de productos IEG incluyen proteínas secretadas , proteínas citoesqueléticas y subunidades receptoras . Los IEG neuronales se utilizan predominantemente como marcador para rastrear las actividades cerebrales en el contexto de la formación de la memoria y el desarrollo de trastornos psiquiátricos. [1] Los IEG también son de interés como diana terapéutica para el tratamiento del citomegalovirus humano . [2]
Los primeros IEG identificados y mejor caracterizados incluyen c-fos , c-myc y c-jun , genes que resultaron ser homólogos a los oncogenes retrovirales . Por tanto, los IEG son bien conocidos como reguladores tempranos del crecimiento celular y de las señales de diferenciación. Sin embargo, otros hallazgos sugieren funciones de los IEG en muchos otros procesos celulares. [3] Arc/Arg3.1 , Zif268 y Homer son IEG que regulan la fuerza sináptica en las neuronas. [4]
La expresión de IEG se produce en respuesta a señales celulares internas y externas, y ocurre rápidamente sin necesidad de sintetizar nuevos factores de transcripción . [5] Las secuencias genéticas de los IEG son generalmente más cortas (~19 kb) y exhiben un enriquecimiento de sitios de unión de factores de transcripción específicos, lo que ofrece redundancia en el inicio de la transcripción. [6] La traducción del ARNm de IEG en proteínas se produce independientemente de los inhibidores de la síntesis de proteínas, lo que altera el proceso de producción de proteínas. [7] La expresión rápida de IEG también se atribuye a la accesibilidad de su secuencia promotora a través de la acetilación de histonas que es consistente antes y después de la expresión. [6] La regulación negativa de la transcripción del ARNm se produce mediante la focalización redundante de la región 3' UTR por parte de los microARN , lo que resulta en represión y degradación traduccional. La expresión de la proteína IEG suele ser transitoria debido a la rápida regulación negativa del ARNm y al aumento de la proteólisis de los productos traducidos. [6]
La activación de la transcripción genética es un sistema complejo de cascadas de señales y reclutamiento de componentes necesarios como la ARN polimerasa y factores de transcripción . Los IEG suelen ser los primeros en responder a las señales reguladoras y muchos alcanzan su expresión máxima dentro de los 30 minutos posteriores al estímulo, en comparación con las 2 a 4 horas en el caso del gen de respuesta primaria retrasada. [8] Hay muchas vías de señalización que conducen a la activación de IEG, muchas de las cuales ( MAPK/ERK , PI3K , etc.) se estudian en el contexto del cáncer. [6] Como tal, muchos IEG funcionan como factores de transcripción que regulan la expresión de genes posteriores o son protooncogenes asociados con un crecimiento celular alterado. [8]
La expresión de IEG está implicada en la actividad neuronal y específicamente en la formación de la memoria, las enfermedades neuropsiquiátricas y las actividades conductuales. [9] Los genes tempranos inmediatos presentes en el cerebro están asociados con una variedad de funciones, como la modificación de funciones sinápticas a través de factores de crecimiento de activación rápida y transitoria o la expresión de proteínas celulares. [10] Se teoriza que estos cambios son el medio por el cual la memoria se almacena en el cerebro, como se describe en el concepto de rastro de memoria o engrama . En el contexto de las enfermedades neuropsiquiátricas, la regulación positiva de ciertos IEG relacionados con la formación de recuerdos relacionados con el miedo contribuye al desarrollo de una variedad de enfermedades como la esquizofrenia , el trastorno de pánico y el trastorno de estrés postraumático [11].
Algunos IEG como ZNF268 y Arc se han implicado en el aprendizaje , la memoria y la potenciación a largo plazo . [12] [13]
Se ha demostrado que una amplia gama de estimulación neuronal induce la expresión de IEG, desde convulsiones sensoriales y conductuales hasta convulsiones inducidas por fármacos. [9] Como tal, los IEG se utilizan como marcador para comprender los conjuntos neuronales asociados con la formación de ciertos recuerdos, como el miedo, comúnmente atribuido al desarrollo de trastornos psiquiátricos. [11] Por ejemplo, las neuronas de expresión Arc en el hipocampo muestran diferencias fenotípicas y de comportamiento en respuesta a estímulos como la morfología alterada de la columna dendrítica o la tasa de activación espontánea. [9] Esta asociación sugiere que la expresión de ciertos IEG en respuesta a un estímulo da como resultado la expansión del circuito neuronal relacionado mediante la incorporación de conjuntos de neuronas activadas. Otros IEG afectan diferentes propiedades neuronales y la desactivación de Arc muestra efectos adversos en la formación de la memoria a largo plazo. [9] Estos hallazgos ofrecen información sobre el mecanismo molecular y los cambios funcionales provocados por la expresión de IEG, ampliando la teoría del rastro de la memoria.
La consolidación de la memoria durante una experiencia de aprendizaje depende de la rápida expresión de un conjunto de IEG en las neuronas del cerebro . [14] En general, la expresión de genes a menudo puede ser reprimida epigenéticamente por la presencia de 5-metilcitosina en las regiones promotoras del ADN de los genes. Sin embargo, en el caso de los IEG asociados con la consolidación de la memoria, la desmetilación de la 5-metilcitosina para formar la base normal de citosina puede inducir una rápida expresión genética. La desmetilación parece ocurrir mediante un proceso de reparación del ADN que involucra a la proteína GADD45G . [14]
Los IEG se utilizan como marcadores en modelos animales de depresión. Los ratones afectados tienen niveles alterados de Arc , que afecta la actividad sináptica, y EGR1 , implicado en la codificación de rastros de memoria. [1] Otras enfermedades neuropsiquiátricas como la esquizofrenia también exhiben una expresión alterada de IEG, y estudios recientes muestran una correlación de la baja expresión de EGR3 , un factor de transcripción posterior a los NMDAR , en pacientes que presentan esquizofrenia. [15] Como tal, los IEG son marcadores cruciales en la evaluación de la actividad neuronal en el contexto de una enfermedad psiquiátrica con su patrón de expresión determinado por factores ambientales y genéticos. [15]
El citomegalovirus humano (HCMV) es un herpesvirus beta prevalente que permanece en estado latente, pasando desapercibido en individuos sanos pero que tiene graves consecuencias si el individuo está inmunocomprometido. El virus entra y sale del estado latente y se caracteriza por diferentes regiones de expresión genética: inmediata-temprana (IE), temprana y tardía. [16] Los tratamientos antivirales convencionales, como el ganciclovir, utilizan análogos de nucleósidos para atacar los primeros eventos de los ciclos de replicación viral; sin embargo, estos enfoques son propensos a desarrollar resistencia. [17] Se cree que apuntar a IE1 e IE2 es crucial para regular la patogénesis del HCMV y retener el virus en estado latente. Las proteínas virales derivadas de IE1 e IE2 regulan la latencia viral controlando la expresión posterior de genes tempranos y tardíos. [2] Se ha investigado el silenciamiento de la expresión del gen IE a través de oligonucleótidos antisentido , interferencia de ARN y ribosomas dirigidos a genes para aplicaciones terapéuticas. [2] [17] Alternativamente, el auge de la tecnología CRISPR permite una edición precisa del ADN que puede eliminar los genes HCMV responsables de la transcripción de IE. La focalización en el ADN es más eficaz en infecciones latentes, en las que el ARNm viral está ausente o en una concentración baja. [2] También se están investigando inhibidores químicos de moléculas pequeñas que se dirigen a factores epigenéticos y proteínas de señalización implicadas en la expresión de IE. [2]