La mayoría de las células normales sufren una muerte celular rápida preprogramada ( apoptosis ) si se alteran funciones críticas y luego fallan. Los oncogenes activados pueden hacer que las células designadas para la apoptosis sobrevivan y proliferen en su lugar. [3] La mayoría de los oncogenes comenzaron como protooncogenes: genes normales involucrados en el crecimiento celular y la proliferación o inhibición de la apoptosis. Si, a través de una mutación, los genes normales que promueven el crecimiento celular se regulan positivamente (mutación de ganancia de función), predisponen a la célula al cáncer y se denominan oncogenes . Por lo general, múltiples oncogenes, junto con genes supresores de tumores o apoptóticos mutados , actúan en conjunto para causar cáncer. Desde la década de 1970, se han identificado docenas de oncogenes en el cáncer humano. Muchos medicamentos contra el cáncer se dirigen a las proteínas codificadas por los oncogenes. [2] [4] [5] [6] Los oncogenes son un conjunto de genes física y funcionalmente diversos y, como resultado, sus productos proteicos tienen efectos pleiotrópicos en una variedad de cascadas reguladoras intrincadas dentro de la célula.
Los genes conocidos como protooncogenes son aquellos que normalmente estimulan el crecimiento y la división celular para generar nuevas células o mantener la viabilidad de las células preexistentes. Cuando se sobreexpresan, los protooncogenes pueden activarse inadvertidamente, lo que los convierte en oncogenes. [7]
Existen numerosas formas de activar los oncogenes en las células:
Cambios genéticos o mutaciones: la "codificación" genética de una persona puede diferir de tal manera que hace que un oncogén esté siempre activado. Estos tipos de cambios genéticos pueden desarrollarse espontáneamente a lo largo de la vida de una persona o pueden heredarse de uno de los padres cuando se produce un error de transcripción durante la división celular. [8]
Las células pueden activar o desactivar genes con frecuencia a través de mecanismos epigenéticos en lugar de alteraciones genéticas reales. Alternativamente, diferentes compuestos químicos que pueden vincularse al material genético (ADN o ARN) pueden tener un impacto en qué genes están activos. Un oncogén puede activarse esporádicamente debido a estas modificaciones epigenéticas. Visite Alteraciones genéticas y cáncer para obtener más información sobre alteraciones epigenéticas.
Reordenamiento cromosómico: Todos los seres vivos tienen cromosomas, que son cadenas sustanciales de ADN que contienen los genes de una célula. La secuencia de ADN de un cromosoma puede alterarse cada vez que una célula se divide. Esto podría hacer que un gen se ubique cerca de un protooncogén que actúa como un interruptor de "encendido", manteniéndolo activo incluso cuando no debería. La célula puede desarrollarse de manera irregular con la ayuda de este nuevo oncogén. [9]
Duplicación genética: si una célula tiene más copias de un gen que otra, esa célula puede producir demasiada cantidad de una determinada proteína.
El primer oncogén humano (HRAS), un hallazgo crucial en el campo de la investigación del cáncer, se descubrió hace más de 40 años y, desde entonces, el número de nuevos oncogenes patógenos ha aumentado de forma constante. El descubrimiento de inhibidores específicos de moléculas pequeñas que se dirigen específicamente a las diferentes proteínas oncogénicas y un análisis mecanístico exhaustivo de las formas en que los oncogenes desregulan la señalización fisiológica para causar diferentes tipos de cáncer y síndromes de desarrollo son posibles avances futuros en el campo de la investigación del cáncer. Al investigar el campo de la investigación molecular de los oncogenes, en rápida expansión, el objetivo de este número especial fue generar indicadores prácticos translacionales que pudieran satisfacer las necesidades clínicas. [10]
Los genes que se consideran cruciales para el cáncer pueden dividirse en dos categorías en función de si las mutaciones perjudiciales que presentan dan lugar a una pérdida o ganancia de función. Las mutaciones de ganancia de función de los protooncogenes hacen que las células proliferen cuando no deberían hacerlo, mientras que las mutaciones de pérdida de función de los genes supresores de tumores liberan a las células de las inhibiciones que normalmente sirven para controlar su número. La capacidad de los genes mutantes, conocidos como oncogenes, de dirigir una línea específica de células de prueba hacia la proliferación maligna puede utilizarse ocasionalmente para identificar estas mutaciones posteriores, que tienen un efecto dominante.
Se descubrió inicialmente que muchos de ellos provocaban cáncer en animales cuando se introducían a través de una infección por un vector viral, que lleva información genética de una célula huésped anterior. Otro método para identificar oncogenes es buscar genes que se activan por mutaciones en células cancerosas humanas o por translocaciones cromosómicas que pueden indicar la presencia de un gen que es crucial para el cáncer. [11]
Los pacientes con cáncer generalmente se clasifican según parámetros clínicos para adaptar su terapia contra el cáncer . Por ejemplo, la separación de los pacientes con leucemia aguda en aquellos con leucemia linfocítica y aquellos con leucemia mielocítica es importante, porque el tratamiento óptimo para cada forma es diferente. Incluso en una enfermedad particular, la identificación de pacientes con potencial pronóstico bueno y malo es útil, ya que puede ser necesaria una terapia más agresiva para lograr una cura en el grupo de pronóstico malo. Los oncogenes son marcadores pronósticos en ciertos cánceres humanos. La amplificación de N-myc es un determinante independiente para predecir un mal resultado en el neuroblastoma infantil . Aquellos niños con amplificación de N-myc, independientemente del estadio, tendrán una supervivencia acortada. Por lo tanto, los esfuerzos terapéuticos se concentran en intensificar el tratamiento en este grupo de pronóstico malo. [12]
Historia
La teoría de los oncogenes fue presagiada por el biólogo alemán Theodor Boveri en su libro de 1914 Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (Sobre el origen de los tumores malignos) en el que predijo la existencia de oncogenes (Teilungsfoerdernde Chromosomen) que se amplifican (im permanenten Übergewicht). durante el desarrollo del tumor. [13]
El primer oncogén confirmado se descubrió en 1970 y se denominó SRC (pronunciado "sarc" por ser la abreviatura de sarcoma). El SRC se descubrió por primera vez como un oncogén en un retrovirus de pollo . Los experimentos realizados por el Dr. G. Steve Martin de la Universidad de California, Berkeley, demostraron que el SRC era de hecho el gen del virus que actuaba como un oncogén tras la infección. [15] La primera secuencia de nucleótidos de v-Src fue secuenciada en 1980 por AP Czernilofsky et al. [16]
Al Dr. Robert Weinberg se le atribuye el descubrimiento del primer oncogén humano identificado en una línea celular de cáncer de vejiga humana. [18] [19] La naturaleza molecular de la mutación que conduce a la oncogénesis fue posteriormente aislada y caracterizada por el bioquímico español Mariano Barbacid y publicada en Nature en 1982. [20] El Dr. Barbacid pasó los meses siguientes ampliando su investigación, descubriendo finalmente que el oncogén era un alelo mutado de HRAS y caracterizando su mecanismo de activación.
La proteína resultante codificada por un oncogén se denomina oncoproteína . [21] Los oncogenes desempeñan un papel importante en la regulación o síntesis de proteínas vinculadas al crecimiento de células tumorígenas. Algunas oncoproteínas son aceptadas y utilizadas como marcadores tumorales.
Proto-oncogén
Un protooncogen es un gen normal que podría convertirse en un oncogén debido a mutaciones o aumento de la expresión . Los protooncogenes codifican proteínas que ayudan a regular el crecimiento y la diferenciación celular . Los protooncogenes a menudo participan en la transducción de señales y la ejecución de señales mitogénicas , generalmente a través de sus productos proteicos . Al adquirir una mutación activadora, un protooncogen se convierte en un agente inductor de tumores, un oncogén. [22] Los ejemplos de protooncogenes incluyen RAS , WNT , MYC , ERK y TRK . El gen MYC está implicado en el linfoma de Burkitt , que comienza cuando una translocación cromosómica mueve una secuencia potenciadora dentro de la proximidad del gen MYC. El gen MYC codifica factores de transcripción ampliamente utilizados. Cuando la secuencia potenciadora está mal colocada, estos factores de transcripción se producen a tasas mucho más altas. Otro ejemplo de oncogén es el gen Bcr-Abl , que se encuentra en el cromosoma Filadelfia , un fragmento de material genético que se observa en la leucemia mieloide crónica causada por la translocación de fragmentos de los cromosomas 9 y 22. Bcr-Abl codifica una tirosina quinasa, que es constitutivamente activa, lo que conduce a una proliferación celular descontrolada. (Más información sobre el cromosoma Filadelfia a continuación)
Activación
De protooncogén a oncogén
El protooncogén puede convertirse en oncogén mediante una modificación relativamente pequeña de su función original. Existen tres métodos básicos de activación:
Una mutación dentro de un protooncogén, o dentro de una región reguladora (por ejemplo, la región promotora), puede causar un cambio en la estructura de la proteína, causando
un aumento en la actividad de la proteína ( enzima )
Existen dos tipos diferentes de translocaciones cromosómicas que pueden ocurrir:
eventos de translocación que reubican un protooncogén a un nuevo sitio cromosómico que conduce a una mayor expresión
eventos de translocación que conducen a una fusión entre un protooncogén y un segundo gen (esto crea una proteína de fusión con mayor actividad cancerosa/oncogénica)
El cromosoma Filadelfia es un ejemplo de este tipo de evento de translocación. Este cromosoma fue descubierto en 1960 por Peter Nowell y David Hungerford, y es una fusión de partes de ADN del cromosoma 22 y el cromosoma 9. El extremo roto del cromosoma 22 contiene el gen "BCR", que se fusiona con un fragmento del cromosoma 9 que contiene el gen " ABL1 ". Cuando estos dos fragmentos de cromosomas se fusionan, los genes también se fusionan creando un nuevo gen: "BCR-ABL". Este gen fusionado codifica una proteína que muestra una alta actividad de la proteína tirosina quinasa (esta actividad se debe a la mitad "ABL1" de la proteína). La expresión no regulada de esta proteína activa otras proteínas que están involucradas en el ciclo celular y la división celular, lo que puede hacer que una célula crezca y se divida sin control (la célula se vuelve cancerosa). Como resultado, el cromosoma Filadelfia se asocia con la leucemia mieloide crónica (como se mencionó anteriormente) así como con otras formas de leucemia. [23]
La expresión de oncogenes puede ser regulada por microARN (miARN), pequeños ARN de 21 a 25 nucleótidos de longitud que controlan la expresión genética regulándola negativamente . [24] Las mutaciones en dichos microARN (conocidos como oncomirs ) pueden conducir a la activación de oncogenes. [25] En teoría, los ARN mensajeros antisentido podrían usarse para bloquear los efectos de los oncogenes.
Clasificación
Existen varios sistemas de clasificación de los oncogenes [26] , pero aún no existe un estándar ampliamente aceptado. A veces se los agrupa tanto espacialmente (moviéndose desde el exterior de la célula hacia el interior) como cronológicamente (en paralelo al proceso "normal" de transducción de señales). Existen varias categorías que se utilizan comúnmente:
Otras propiedades reguladoras oncogenéticas incluyen:
Los factores de crecimiento suelen ser secretados por células especializadas o no especializadas para inducir la proliferación celular en ellas mismas, en células cercanas o en células distantes. Un oncogén puede hacer que una célula secrete factores de crecimiento aunque normalmente no lo haga. De este modo, inducirá su propia proliferación descontrolada ( bucle autocrino ) y la proliferación de células vecinas, lo que posiblemente lleve a la formación de tumores. También puede provocar la producción de hormonas de crecimiento en otras partes del cuerpo.
Las tirosina quinasas receptoras añaden grupos fosfato a otras proteínas para activarlas o desactivarlas. Las tirosina quinasas receptoras añaden grupos fosfato a las proteínas receptoras en la superficie de la célula (que recibe señales proteicas desde el exterior de la célula y las transmite al interior de la célula). Las tirosina quinasas añaden grupos fosfato al aminoácido tirosina en la proteína diana. Pueden causar cáncer al activar el receptor de forma permanente (constitutiva), incluso sin señales desde el exterior de la célula.
Ras es una GTPasa pequeña que hidroliza GTP en GDP y fosfato. Ras se activa mediante la señalización de factores de crecimiento (es decir, EGF, TGFbeta) y actúa como un interruptor binario (encendido/apagado) en las vías de señalización del crecimiento. Los efectores posteriores de Ras incluyen tres proteínas quinasas activadas por mitógenos Raf a MAP Kinase Kinase Kinase (MAPKKK), MEK a MAP Kinase Kinase Kinase (MAPKK) y ERK a MAP Kinase (MAPK), que a su vez regulan los genes que median la proliferación celular. [37]
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Enlaces externos
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Oncogenes y supresores tumorales de Drosophila - La Mosca Interactiva
