El labetalol es un medicamento que se utiliza para tratar la presión arterial alta y en el manejo a largo plazo de la angina de pecho . [4] [5] Esto incluye la hipertensión esencial , las emergencias hipertensivas y la hipertensión del embarazo . [5] En la hipertensión esencial, generalmente es menos preferido que otros medicamentos para la presión arterial . [4] Se puede administrar por vía oral o mediante inyección en una vena . [4]
Los efectos secundarios comunes incluyen presión arterial baja al estar de pie , mareos, sensación de cansancio y náuseas. [4] Los efectos secundarios graves pueden incluir presión arterial baja , problemas hepáticos , insuficiencia cardíaca y broncoespasmo . [4] El uso parece seguro en la última parte del embarazo y no se espera que cause problemas durante la lactancia . [5] [6] Funciona bloqueando la activación de los receptores adrenérgicos β y α . [4]
El labetalol fue patentado en 1966 y entró en uso médico en 1977. [7] Está disponible como medicamento genérico . [5] En 2021, fue el medicamento número 213 más recetado en los Estados Unidos, con más de 2 millones de recetas. [8] [9]
El labetalol es eficaz en el tratamiento de emergencias hipertensivas , hipertensión posoperatoria, hipertensión asociada a feocromocitoma e hipertensión de rebote por la retirada de betabloqueantes . [10]
Tiene una indicación particular en el tratamiento de la hipertensión inducida por el embarazo que se asocia comúnmente con la preeclampsia . [11]
También se utiliza como alternativa en el tratamiento de la hipertensión grave. [10]
El labetalol es útil en el tratamiento de la toxicidad cardiovascular aguda (p. ej., en sobredosis ) causada por simpaticomiméticos como la anfetamina , la metanfetamina , la cocaína , la efedrina y la pseudoefedrina . [12] [13] También se utilizan otros betabloqueantes. [12] [13] Sin embargo, el controvertido pero posible fenómeno de "estimulación α sin oposición" con la administración de betabloqueantes selectivos para bloquear simpaticomiméticos no selectivos potencialmente hace que los alfa-1 y betabloqueantes duales como el labetalol y el carvedilol sean más favorables para tales fines. [12] [13] Se ha informado que la tasa de estimulación α sin oposición con betabloqueantes selectivos es del 0,4%, [12] mientras que no se han informado casos de estimulación α sin oposición con alfabloqueantes y betabloqueantes duales como el labetalol. [13]
Embarazo: los estudios en animales de laboratorio no han demostrado efectos nocivos para el bebé. Sin embargo, no se ha realizado un estudio comparable y bien controlado en mujeres embarazadas. [1]
Lactancia: se ha demostrado que la leche materna contiene pequeñas cantidades de labetalol (0,004 % de la dosis original). Los médicos que prescriben el medicamento deben tener cuidado al utilizar labetalol en madres lactantes. [1]
Pediatría: ningún estudio ha establecido seguridad o utilidad en esta población. [1]
Geriátrico: los ancianos tienen más probabilidades de sufrir mareos al tomar labetalol. El labetalol debe administrarse con precaución en los ancianos y se les debe informar sobre este efecto secundario. [1]
La presión arterial baja al estar de pie es más grave y más común con la formulación intravenosa (58 % frente a 1 % [1] ) y a menudo es la razón por la que no se pueden utilizar dosis mayores de la formulación oral. [14]
El labetalol está contraindicado en personas con insuficiencia cardíaca manifiesta, bloqueo cardíaco de grado mayor que el primer grado , bradicardia grave , shock cardiogénico , hipotensión grave , cualquier persona con antecedentes de enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, incluido asma , y aquellos con hipersensibilidad al fármaco. [16]
El labetalol es un betabloqueante o antagonista de los receptores β-adrenérgicos . Es específicamente un antagonista no selectivo de los receptores β 1 y β 2 -adrenérgicos . [17] El labetalol tiene actividad simpaticomimética intrínseca . [17] También es un antagonista del receptor α 1 -adrenérgico y, por lo tanto, es además un alfabloqueante . El antagonismo de los receptores adrenérgicos por el labetalol es competitivo contra otras catecolaminas [18] y sus acciones sobre los receptores son potentes y reversibles . [16] El labetalol actúa bloqueando los receptores α y β-adrenérgicos, lo que resulta en una disminución de la resistencia vascular periférica sin alteración significativa de la frecuencia cardíaca o el gasto cardíaco .
El labetalol es aproximadamente equipotente en el bloqueo de los receptores β 1 y β 2 -adrenérgicos. [19] La cantidad de bloqueo α a β depende de si el labetalol se administra por vía oral o intravenosa (IV). Por vía oral, la relación de bloqueo α a β es de 1:3. [20] [21] Por vía intravenosa , la relación de bloqueo α a β es de 1:7. [19] [16] Por lo tanto, se puede pensar que el labetalol es un bloqueador beta con algunos efectos de bloqueo α. [16] [18] [22] En comparación, el labetalol es un bloqueador de los receptores β-adrenérgicos más débil que el propranolol , y tiene una afinidad más débil por los receptores α-adrenérgicos en comparación con la fentolamina . [19] [18]
El antagonismo dual α y β-adrenérgico del labetalol tiene diferentes efectos fisiológicos en situaciones a corto y largo plazo. En situaciones agudas a corto plazo, el labetalol disminuye la presión arterial al disminuir la resistencia vascular sistémica con poco efecto sobre el volumen sistólico , la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco. [23] Durante el uso a largo plazo, el labetalol puede reducir la frecuencia cardíaca durante el ejercicio mientras mantiene el gasto cardíaco mediante un aumento del volumen sistólico . [24]
El labetalol posee una importante actividad simpaticomimética intrínseca (ISA). [2] [22] En particular, es un agonista parcial de los receptores β2 - adrenérgicos ubicados en el músculo liso vascular . El labetalol relaja el músculo liso vascular mediante una combinación de este agonismo parcial del receptor β2-adrenérgico y mediante el bloqueo del receptor α1 - adrenérgico . [22] [25] En general, este efecto vasodilatador puede disminuir la presión arterial. [26] Originalmente se informó que carecía de ISA, pero posteriormente se caracterizó un ligero grado de actividad. [2]
De manera similar a los anestésicos locales y los antiarrítmicos bloqueadores de los canales de sodio , el labetalol también tiene actividad estabilizadora de la membrana . [2] [22] [27] Al disminuir la entrada de sodio, el labetalol disminuye la activación del potencial de acción y, por lo tanto, tiene actividad anestésica local . [28]
Los efectos fisiológicos del labetalol cuando se administra de forma aguda (por vía intravenosa) no son predecibles únicamente por su efecto bloqueador de receptores, es decir, el bloqueo de los receptores β 1 -adrenérgicos debería disminuir la frecuencia cardíaca, pero el labetalol no lo hace. Cuando el labetalol se administra en situaciones agudas, disminuye la resistencia vascular periférica y la presión arterial sistémica mientras que tiene poco efecto sobre la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y el volumen sistólico, a pesar de su mecanismo de bloqueo de los receptores α 1 -, β 1 - y β 2 -adrenérgicos. [23] [24] Estos efectos se observan principalmente cuando la persona está en posición vertical. [26]
El uso a largo plazo de labetalol también tiene efectos diferentes a los de otros betabloqueantes. Otros betabloqueantes, como el propranolol , reducen de forma persistente el gasto cardíaco durante el ejercicio. La resistencia vascular periférica disminuye cuando se administra labetalol por primera vez. El uso continuo de labetalol disminuye aún más la resistencia vascular periférica. Sin embargo, durante el ejercicio, el gasto cardíaco permanece igual debido a un mecanismo compensatorio que aumenta el volumen sistólico . Por lo tanto, el labetalol puede reducir la frecuencia cardíaca durante el ejercicio mientras mantiene el gasto cardíaco mediante el aumento del volumen sistólico. [24]
El labetalol se clasifica a menudo como un betabloqueante con baja lipofilicidad y, por lo tanto, un menor potencial para cruzar la barrera hematoencefálica y la barrera hematoplacentaria . [17] [29] [30] Esto, a su vez, puede dar lugar a menos efectos en el sistema nervioso central , así como a un menor riesgo de efectos secundarios neuropsiquiátricos . [17] Sin embargo, paradójicamente, el labetalol en realidad muestra una alta lipofilicidad. [31] [3] [32] [33] [34] [2] En cualquier caso, se encontró que el labetalol, en animales , incluidas ratas, conejos y perros, cruzaba al cerebro en cantidades insignificantes, probablemente por razones distintas a la baja lipofilicidad. [1] [2] [35] Por otro lado, se ha demostrado que el fármaco cruza la barrera hematoplacentaria en humanos. [1]
El requisito mínimo para los agentes adrenérgicos es una amina primaria o secundaria separada de un anillo de benceno sustituido por uno o dos carbonos. [36] Esta configuración da como resultado una fuerte actividad agonista. A medida que el tamaño del sustituyente unido a la amina se hace mayor, particularmente con respecto a un grupo t-butilo, entonces se encuentra que la molécula típicamente tiene afinidad por el receptor sin actividad intrínseca y, por lo tanto, es un antagonista. [36] El labetalol, con su amina sustituida con 1-metil-3-fenilpropilo, es mayor en tamaño en relación con un grupo t-butilo y, por lo tanto, actúa predominantemente como antagonista. La estructura general del labetalol es muy polar. Esto se creó sustituyendo el grupo isopropilo en la estructura estándar del betabloqueante con un grupo aralquilo, incluido un grupo carboxamida en la posición meta, y agregando un grupo hidroxilo en la posición para. [19]
El labetalol tiene dos carbonos quirales y, en consecuencia, existe como cuatro estereoisómeros . [37] Dos de estos isómeros, las formas ( S , S ) y ( R , S ) son inactivas. El tercero, el isómero ( S , R ), es un potente bloqueador de los receptores α 1 -adrenérgicos . El cuarto isómero, el isómero ( R , R ) que también se conoce como dilevalol, es un bloqueador mixto no selectivo de los receptores β-adrenérgicos y un bloqueador selectivo de los receptores α 1. [19] El labetalol se administra típicamente como una mezcla racémica para lograr una actividad de bloqueo de los receptores α y β-adrenérgicos. [38]
Su designación química en la nomenclatura de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) es la de monohidrocloruro de 2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[(1-metil-3-fenilpropil)amino]etil]benzamida. [38] [39]
El log P experimental del labetalol es de 2,7 a 3,1 y su log P previsto varía de 1,73 a 3,1. [31] [3] [32] [33] Por lo tanto, tiene una lipofilicidad relativamente alta . [31] [3] [32] [33] [34]
El labetalol fue el primer fármaco creado que combinaba propiedades de bloqueo de los receptores α y β-adrenérgicos. Fue creado para solucionar potencialmente el problema del reflejo compensatorio que se producía al bloquear un único subtipo de receptor, es decir, la vasoconstricción después de bloquear los receptores β-adrenérgicos o la taquicardia después de bloquear los receptores α-adrenérgicos. Debido a que el reflejo de bloquear los subtipos de receptores únicos actuaba para evitar la disminución de la presión arterial, se postuló que un bloqueo débil de los receptores α y β-adrenérgicos podría actuar en conjunto para disminuir la presión arterial. [19] [24]
