La toxina tetánica ( TeNT ) es una neurotoxina extremadamente potente producida por la célula vegetativa de Clostridium tetani [1] en condiciones anaeróbicas , causando el tétanos . No tiene ninguna función conocida para los clostridios en el ambiente del suelo donde normalmente se encuentran. También se le llama toxina espasmogénica , tentoxilisina , tetanospasmina o neurotoxina tetánica . Se ha medido que la LD 50 de esta toxina es de aproximadamente 2,5 a 3 ng/kg, [2] [3], lo que la convierte en la segunda toxina botulínica relacionada (LD 50, 2 ng/kg) [4] como la toxina más letal en el mundo. el mundo. Sin embargo, estas pruebas se realizan únicamente en ratones, que pueden reaccionar a la toxina de manera diferente a los humanos y otros animales.
C. tetani también produce la exotoxina tetanolisina , una hemolisina, que provoca la destrucción de los tejidos. [5]
La toxina tetánica se propaga a través de los espacios tisulares hacia los sistemas linfático y vascular . Entra en el sistema nervioso por las uniones neuromusculares y migra a través de troncos nerviosos y hacia el sistema nervioso central (SNC) mediante transporte axonal retrógrado mediante el uso de dineínas . [6] [7]
La proteína de la toxina tetánica tiene un peso molecular de 150 kDa . Se traduce del gen tetX como una proteína que posteriormente se escinde en dos partes: una cadena pesada o B de 100 kDa y una cadena ligera o A de 50 kDa. Las cadenas están conectadas por un enlace disulfuro .
El gen TetX que codifica esta proteína se encuentra en el plásmido PE88. [8] [9]
Varias estructuras del dominio de unión y del dominio peptidasa se resolvieron mediante cristalografía de rayos X y se depositaron en el PDB . [10]
El mecanismo de acción de TeNT se puede desglosar y discutir en estos diferentes pasos:
Los primeros tres pasos describen el viaje de la toxina tetánica desde el sistema nervioso periférico hasta donde llega al SNC y produce su efecto final. Los últimos tres pasos documentan los cambios necesarios para el mecanismo final de la neurotoxina.
El transporte a las interneuronas inhibidoras del SNC comienza con la cadena B que media la unión neuroespecífica de TeNT a la membrana terminal nerviosa. Se une a los gangliósidos polisialo GT1b , de manera similar a la neurotoxina de C. botulinum . También se une a otro receptor proteico anclado a GPI mal caracterizado y más específico de TeNT. [11] [12] Tanto el gangliósido como la proteína anclada a GPI se encuentran en microdominios lipídicos y ambos son necesarios para la unión específica de TeNT. [12] Una vez unida, la neurotoxina se endocita en el nervio y comienza a viajar a través del axón hasta las neuronas espinales. El siguiente paso, la transcitosis del axón a la interneurona inhibidora del SNC, es una de las partes menos comprendidas de la acción de TeNT. Están implicadas al menos dos vías, una que se basa en el reciclaje del sistema de vesículas sinápticas 2 (SV2) y otra que no. [13]
Una vez que la vesícula está en la interneurona inhibidora, su translocación está mediada por el pH y la temperatura, específicamente un pH bajo o ácido en la vesícula y temperaturas fisiológicas estándar. [14] [15] Una vez que la toxina se ha translocado al citosol, se produce la reducción química del enlace disulfuro para separar tioles, principalmente mediante la enzima NADPH-tioredoxina reductasa-tioredoxina . La cadena ligera queda entonces libre para escindir el enlace Gln76-Phe77 de la sinaptobrevina. [16] La escisión de la sinaptobrevina afecta la estabilidad del núcleo SNARE al impedir que entre en la conformación de baja energía, que es el objetivo de la unión de NSF. [17] La sinaptobrevina es un V-SNARE integral necesario para la fusión de vesículas a las membranas. El objetivo final de TeNT es la escisión de la sinaptobrevina y, incluso en dosis bajas, tiene el efecto de interferir con la exocitosis de los neurotransmisores de las interneuronas inhibidoras . El bloqueo de los neurotransmisores ácido γ-aminobutírico (GABA) y glicina es la causa directa de los efectos fisiológicos que induce la TeNT. El GABA inhibe las neuronas motoras, por lo que, al bloquear el GABA, la toxina tetánica provoca una parálisis espástica violenta. [18] La acción de la cadena A también impide que las neuronas afectadas liberen transmisores excitadores, [19] al degradar la proteína sinaptobrevina 2 . [20] La consecuencia combinada es una peligrosa hiperactividad de los músculos ante los estímulos sensoriales más pequeños, ya que se inhibe la amortiguación de los reflejos motores , lo que conduce a contracciones generalizadas de la musculatura agonista y antagonista, lo que se denomina "espasmo tetánico".
Las manifestaciones clínicas del tétanos se producen cuando la toxina tetánica bloquea los impulsos inhibidores, al interferir con la liberación de neurotransmisores , incluidos la glicina y el ácido gamma-aminobutírico . Estos neurotransmisores inhibidores inhiben las neuronas motoras alfa . Con una inhibición disminuida, la velocidad de activación en reposo de la neurona motora alfa aumenta, produciendo rigidez, contracción muscular sin oposición y espasmos. Los rasgos característicos son risus sardonicus (una sonrisa rígida), trismo (comúnmente conocido como "trismo") y opistótono (espalda rígida y arqueada). Pueden producirse convulsiones y el sistema nervioso autónomo también puede verse afectado. La tetanospasmina parece prevenir la liberación de neurotransmisores al escindir selectivamente un componente de las vesículas sinápticas llamado sinaptobrevina II. [21] La pérdida de inhibición también afecta a las neuronas simpáticas preganglionares en la sustancia gris lateral de la médula espinal y produce hiperactividad simpática y altos niveles de catecolaminas circulantes . Puede desarrollarse hipertensión y taquicardia alternadas con hipotensión y bradicardia . [22] [23]
Los espasmos tetánicos pueden ocurrir en una forma distintiva llamada opistótonos y ser lo suficientemente graves como para fracturar huesos largos. Los nervios más cortos son los primeros en ser inhibidos, lo que conduce a los primeros síntomas característicos en la cara y la mandíbula, risa sardónica y trismo .
Debido a su extrema potencia, incluso una dosis letal de tetanospasmina puede ser insuficiente para provocar una respuesta inmune. Por lo tanto, las infecciones por tétanos adquiridas naturalmente no suelen proporcionar inmunidad a infecciones posteriores. La inmunización (que es impermanente y debe repetirse periódicamente) utiliza en cambio el toxoide menos mortal derivado de la toxina, como en la vacuna contra el tétanos y algunas vacunas combinadas (como la DTP ).
Se ha escrito o investigado muy poco sobre cómo y por qué la tetanospasmina evolucionó en los animales. La toxina es muy específica de las neuronas musculares de los animales superiores y es transportada por un plásmido, lo que implica que la bacteria huésped adquirió el plásmido mediante transferencia horizontal de genes de otro organismo fuente, como es el caso de la mayoría de las toxinas basadas en plásmidos, como la shigatoxina. Aunque la tetanospasmina ahora se clasifica como una neurotoxina extremadamente potente, sus orígenes evolutivos pueden indicar que pudo haber cumplido una función completamente diferente en la vida animal temprana. Es transportado habitualmente por organismos anaeróbicos y la vida temprana en la Tierra era típicamente capaz de realizar respiración tanto aeróbica como anaeróbica. El ADN humano todavía contiene todos los genes necesarios para la respiración anaeróbica y un ejemplo son las células del cristalino del ojo humano, que todavía funcionan en modo anaeróbico. [24]
La mayoría de los animales inferiores, e incluso algunos mamíferos, son capaces de realizar respiración anaeróbica durante sus fases de hibernación. Los espasmos típicamente causados por esta toxina imitan los ritmos cardíacos en los músculos esqueléticos en la mayoría de los reptiles expuestos a la toxina y proporcionarían una ventaja evolutiva a un reptil en hibernación al mantener la sangre moviéndose lentamente alrededor del organismo mientras está en modo de hibernación si el organismo cambiara a respiración anaeróbica. Esta teoría está respaldada por el hecho de que las bacterias del tétanos utilizan una estrategia de "bombeo y descarga" al secretar la toxina dentro de una membrana plasmídica y luego exocisar la vacuola plasmídica en el tejido objetivo. Por lo general, la toxina no se libera inmediatamente. [25] Los mamíferos superiores albergan esta bacteria como un componente común de la flora intestinal y de las bacterias bucales sin ningún efecto nocivo y solo se convierte en un problema en condiciones anaeróbicas. [26]
Actualmente no tiene ninguna función conocida en el entorno huésped de la bacteria, que es el suelo y el estiércol, y es inofensivo para cualquier organismo competidor. Sólo afecta a animales superiores que tienen uniones neuromusculares, lo que hace que su existencia sea un misterio para la ciencia moderna.
Medios relacionados con la neurotoxina tetánica en Wikimedia Commons