EP300

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

La histona acetiltransferasa p300, también conocida como p300 HAT o proteína asociada a E1A p300 (donde E1A = región temprana 1A del adenovirus ), también conocida como EP300 o p300, es una enzima que, en los seres humanos, está codificada por el gen EP300 . ^[5] Funciona como la histona acetiltransferasa que regula la transcripción de genes a través de la remodelación de la cromatina al permitir que las proteínas histonas envuelvan el ADN con menos fuerza. Esta enzima desempeña un papel esencial en la regulación del crecimiento y la división celular , lo que impulsa a las células a madurar y asumir funciones especializadas (diferenciarse) y previene el crecimiento de tumores cancerosos. La proteína p300 parece ser fundamental para el desarrollo normal antes y después del nacimiento .

El gen EP300 se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma humano 22, en la posición 13.2. Este gen codifica la proteína coactivadora transcripcional p300 celular asociada al adenovirus E1A .

EP300 está estrechamente relacionado con otro gen, la proteína de unión a CREB , que se encuentra en el cromosoma humano 16 .

Función

La p300 HAT funciona como una histona acetiltransferasa ^[6] que regula la transcripción a través de la remodelación de la cromatina y es importante en los procesos de proliferación y diferenciación celular. Media la regulación del gen AMPc uniéndose específicamente a la proteína CREB fosforilada .

p300 HAT contiene un bromodominio que participa en la señalización de IL6. ^{[7] : 3.1}

Este gen también ha sido identificado como un coactivador de HIF1A (factor inducible por hipoxia 1 alfa) y, por lo tanto, desempeña un papel en la estimulación de genes inducidos por hipoxia como el VEGF . ^[8]

Mecanismo

La proteína p300 lleva a cabo su función de activar la transcripción uniéndose a factores de transcripción y a la maquinaria de transcripción. Sobre la base de esta función, p300 se denomina coactivador transcripcional . La interacción de p300 con factores de transcripción es manejada por uno o más de los dominios p300: el dominio de interacción del receptor nuclear (RID), el dominio KIX ( dominio de interacción CREB y MYB ), las regiones de cisteína / histidina (TAZ1/CH1 y TAZ2/CH3) y el dominio de unión de respuesta al interferón (IBiD). Los últimos cuatro dominios, KIX, TAZ1, TAZ2 e IBiD de p300, se unen cada uno firmemente a una secuencia que abarca ambos dominios de transactivación 9aaTADs del factor de transcripción p53. ^[9]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen EP300 son responsables de un pequeño porcentaje de casos de síndrome de Rubinstein-Taybi . Estas mutaciones dan como resultado la pérdida de una copia del gen en cada célula, lo que reduce la cantidad de proteína p300 a la mitad. Algunas mutaciones conducen a la producción de una versión muy corta y no funcional de la proteína p300, mientras que otras impiden que una copia del gen produzca proteína alguna. Aunque los investigadores no saben cómo una reducción en la cantidad de proteína p300 conduce a las características específicas del síndrome de Rubinstein-Taybi, está claro que la pérdida de una copia del gen EP300 altera el desarrollo normal. ^{[ cita requerida ]}

Los reordenamientos cromosómicos que afectan al cromosoma 22 rara vez se han asociado con ciertos tipos de cáncer . Estos reordenamientos, llamados translocaciones , alteran la región del cromosoma 22 que contiene el gen EP300. Por ejemplo, los investigadores han encontrado una translocación entre los cromosomas 8 y 22 en varias personas con un cáncer de células sanguíneas llamado leucemia mieloide aguda (LMA). Otra translocación, que afecta a los cromosomas 11 y 22, se ha encontrado en una pequeña cantidad de personas que se han sometido a tratamiento contra el cáncer. Este cambio cromosómico está asociado con el desarrollo de LMA después de la quimioterapia para otras formas de cáncer. ^{[ cita requerida ]}

Se han identificado mutaciones en el gen EP300 en varios otros tipos de cáncer. Estas mutaciones son somáticas, lo que significa que se adquieren durante la vida de una persona y están presentes solo en ciertas células. Se han encontrado mutaciones somáticas en el gen EP300 en una pequeña cantidad de tumores sólidos, incluidos cánceres de colon y recto , estómago , mama y páncreas . Los estudios sugieren que las mutaciones de EP300 también pueden desempeñar un papel en el desarrollo de algunos cánceres de próstata y podrían ayudar a predecir si estos tumores aumentarán de tamaño o se propagarán a otras partes del cuerpo. En las células cancerosas, las mutaciones de EP300 impiden que el gen produzca cualquier proteína funcional. Sin p300, las células no pueden restringir eficazmente el crecimiento y la división, lo que puede permitir que se formen tumores cancerosos. ^{[ cita requerida ]}

Interacciones

Se ha demostrado que EP300 interactúa con:

• BCL3 , ^[10]
• BRCA1 , ^{[11] [12]}
• CDX2 , ^[13]
• CEBPB , ^[14]
• CITADO1 , ^[15]
• CITED2 , ^{[16] [17] [18] [19]}
• DDX5 , ^[20]
• DTX1 , ^[21]
• EID1 , ^{[22] [23]}
• ELK1 , ^[24]
• ESR1 , ^{[11] [25] [26]}
• FEN1 , ^[27]
• GPS2 , ^[28]
• HIF1A , ^{[29] [30]}
• HNF1A , ^[31]
• HNRPU , ^[32]
• ING4 , ^[33]
• ING5 , ^[33]
• IRF2 , ^[34]
• LEF1 , ^[35]
• MAF , ^[36]
• MAML1 , ^{[37] [38]}
• MEF2C , ^[39]
• MEF2D , ^{[40] [41]}
• MYBL2 , ^[42]
• Mdm2 , ^[43]
• MioD , ^{[39] [44]}
• MEF2A , ^[45]
• NCOA6 , ^[46]
• NFATC2 , ^[47]
• NPAS2 , ^[48]
• P53 , ^{[43] [49] [50] [51] [52]}
• PAX6 , ^[13]
• PCNA , ^[53]
• PROX1 , ^[36]
• PTMA , ^[54]
• PPARA , ^{[55] [56]}
• PPARG , ^{[25] [57]}
• RORA , ^[44]
• RELA , ^{[58] [59]}
• SMAD1 , ^{[60] [61]}
• SMAD2 , ^{[62] [63]}
• SMAD7 , ^[64]
• SNIP1 , ^[65]
• SS18 , ^[66]
• STAT3 , ^[61]
• STAT6 , ^[67]
• TAL1 , ^[68]
• TCF3 , ^[69]
• TFAP2A , ^[17]
• TGS1 , ^[70]
• TRERF1 , ^[71]
• TSG101 , ^[72]
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Lectura adicional

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• Kino T, Pavlakis GN (2004). "Moléculas asociadas a la proteína accesoria Vpr del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1". DNA Cell Biol . 23 (4): 193–205. doi :10.1089/104454904773819789. PMID  15142377.
• Ott M, Dorr A, Hetzer-Egger C, Kaehlcke K, Schnolzer M, Henklein P, Cole P, Zhou MM, Verdin E (2004). "Acetilación de Tat: un cambio regulador entre las fases temprana y tardía en la elongación de la transcripción del VIH". Acetilación reversible de proteínas . Simposios de la Fundación Novartis. Vol. 259. págs. 182-93, discusión 193-6, 223-5. doi :10.1002/0470862637.ch13. ISBN 978-0-470-86263-6. Número de identificación personal  15171254.
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Enlaces externos

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Rubinstein-Taybi
• Tarjeta genética
• EP300+proteína,+humana en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Enfermera C54
• FactorBook P300

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .