El síndrome de Rubinstein-Taybi ( RTS ) es una rara condición genética caracterizada por baja estatura, dificultades de aprendizaje de moderadas a severas, rasgos faciales distintivos y pulgares y primeros dedos anchos. [2] Otras características del trastorno varían entre los individuos afectados. Estas características son causadas por una mutación o deleción en el gen CREBBP , ubicado en el cromosoma 16, y/o en el gen EP300 , ubicado en el cromosoma 22. [3]
Las personas con esta afección tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores cancerosos y no cancerosos , leucemia y linfoma . Esta afección a veces se hereda como un patrón autosómico dominante , pero a menudo como de novo. Se estima que afecta a 1 de cada 125.000-300.000 nacimientos.
El síndrome de Rubinstein-Taybi se presenta desde el nacimiento y suele caracterizarse por un retraso en el crecimiento físico y cognitivo. [ cita necesaria ]
Las características típicas del trastorno incluyen:
Un estudio de 2009 encontró que los niños con SRT tenían más probabilidades de tener sobrepeso y tener poca capacidad de atención , estereotipias motoras y mala coordinación. El estudio planteó la hipótesis de que el gen CREBBP identificado perjudicaba el aprendizaje de habilidades motoras. [8] Otra investigación ha demostrado un vínculo con el déficit de memoria a largo plazo (LTM). [9] [10]
El SRT se diagnostica cuando se identifica en el individuo una variante patogénica heterocigótica del gen CREBBP. Exhibe un patrón de herencia autosómico dominante , pero algunos casos documentados muestran individuos heterocigotos que exhiben mosaicismo de la línea germinal . Esta afección afecta por igual a hombres y mujeres y, a menudo, se diagnostica erróneamente con otras enfermedades o discapacidades que provocan un retraso en el desarrollo mental. [ cita necesaria ]
El síndrome de Rubinstein-Taybi, en muchos casos, es un síndrome de microdeleción que afecta al segmento cromosómico 16p13.3 y se caracteriza por mutaciones en el gen CREBBP . [11] [12] Se eliminan cantidades variables de material de esta sección del cromosoma y representan el espectro de síntomas fisiológicos. [13]
El gen CREBBP produce una proteína que ayuda a controlar la actividad de muchos otros genes. La proteína, llamada proteína de unión a CREB , desempeña un papel importante en la regulación del crecimiento y la división celular y es esencial para el desarrollo fetal normal . Si se elimina o muta una copia del gen CREBBP , las células producen sólo la mitad de la cantidad normal de proteína de unión a CREB. Una reducción en la cantidad de esta proteína altera el desarrollo normal antes y después del nacimiento, lo que provoca los signos y síntomas del síndrome de Rubinstein-Taybi. [14]
Las mutaciones en el gen EP300 , situado en el cromosoma 22q13.2, son responsables de un pequeño porcentaje de los casos de síndrome de Rubinstein-Taybi. [3] Estas mutaciones resultan en la pérdida de una copia del gen en cada célula, lo que reduce la cantidad de proteína p300 a la mitad. Algunas mutaciones conducen a la producción de una versión muy corta y no funcional de la proteína p300, mientras que otras impiden que una copia del gen produzca cualquier proteína. Aunque los investigadores no saben cómo una reducción en la cantidad de proteína p300 conduce a las características específicas del síndrome de Rubinstein-Taybi, está claro que la pérdida de una copia del gen EP300 altera el desarrollo normal. [ cita necesaria ]
CREBBP y p300 son los respectivos productos proteicos de los genes parálogos CREBBP y EP300 . Ambas proteínas relacionadas, miembros prototípicos de la familia de coactivadores p300-CBP , tienen un bromodominio y un dominio de histona acetiltransferasa y son capaces de unirse a varios factores de transcripción específicos de genes, así como a factores de transcripción generales . [15] Las líneas celulares derivadas de pacientes con RTS exhiben una acetilación disminuida de múltiples proteínas histonas , particularmente la histona 2A y la histona 2B, [16] lo que sugiere que esta enfermedad tiene su origen en problemas con los mecanismos reguladores de la transcripción . [17] Las funciones de CREBBP y p300 se superponen ampliamente, pero tienen efectos coactivadores específicos en la expresión génica. [18] Las proteínas también pueden facilitar el alargamiento transcripcional. [19]
En aproximadamente un tercio de los casos que presentan síntomas de SRT, ni el gen CREBBP ni el gen EP300 parecen ser la causa de la enfermedad. [3]
Se ha identificado un modelo de ratón para realizar procedimientos de investigación experimental. Los ratones exhibieron los mismos síntomas clínicos de RTS observados en humanos, y el modelo se ha convertido en una base para futuras investigaciones. [20]
No existe ningún tratamiento que revierta o cure el SRT. Sin embargo, existen formas de controlar y reducir los síntomas de los pacientes. Debido a que existe una amplia gama de síntomas, los pacientes con SRT son remitidos a especialistas que se centran en cada síntoma específico. Las personas que padecen desarrollos cognitivos suelen formar parte de programas de educación especial y terapia del habla. Se necesitan controles y controles periódicos para detectar anomalías cardíacas, dentales, auditivas y renales. También se recomienda el asesoramiento genético a las personas afectadas y sus familias. [21]
El síndrome de Rubinstein-Taybi fue mencionado extraoficialmente por primera vez en una revista médica ortopédica francesa en 1957 por médicos griegos: Michail, Matsoukas y Theodorou. La revista médica informó sobre el caso de un niño de siete años con pulgares radicalmente desviados/arqueados, nariz larga, hipotonía muscular y subdesarrollo físico y mental. En ese momento, el estudio de caso mencionado por los médicos griegos se consideraba una anomalía debido a que no se habían reportado otros casos de niños con estas características físicas y mentales específicas. Los médicos acreditados con el descubrimiento del síndrome y que por ello llevan su nombre desconocían esta revista en el momento de su descubrimiento. Sin embargo, se reconoce que el caso de 1957 reportado en la revista francesa de medicina ortopédica es muy probablemente el primer caso reportado de RTS. [ cita necesaria ]
El Dr. Jack Herbert Rubinstein, un pediatra estadounidense, informó haber evaluado a una niña de tres años con hallazgos faciales y digitales inusuales en 1958. De manera similar, ese mismo año Rubinstein había evaluado a otro niño con características similares, esta vez un niño de siete años. . Habiendo percibido una sorprendente similitud entre estos dos casos no relacionados, Rubinstein intentó distribuir fotografías e información sobre estos dos casos a otras clínicas en los EE. UU. entre 1959 y 1960. Rubinstein se graduó en la Facultad de Medicina de Harvard y trabajó como director de la Clínica de Diagnóstico del Condado de Hamilton para el Retrasado mental. Ha trabajado en pediatría conductual y del desarrollo durante muchos años antes del descubrimiento de este nuevo síndrome. [ cita necesaria ]
En 1961, el Dr. Hooshang Taybi, un radiólogo pediátrico iraní-estadounidense, informó haber evaluado a un niño de tres años que parecía tener el mismo síndrome descrito por Rubinstein. Durante el verano de 1963, el Dr. Taybi informó haber evaluado a siete niños con características como pulgares y dedos gordos de los pies anchos, rasgos faciales "inusuales" y discapacidades intelectuales; estos hallazgos aparecieron en el American Journal of Diseases of Children documentando estas características. como un síndrome. El Dr. Hooshang Taybi se graduó en la Facultad de Medicina de la Universidad de Teherán y trabajó para el Ministerio de Salud. Más adelante en su carrera enseñó y practicó radiología pediátrica en Oklahoma e Indiana. Había identificado con sus colegas tres nuevos síndromes, entre ellos el síndrome de Rubinstein-Taybi. [ cita necesaria ]
En 1992 se identificaron las primeras anomalías genéticas que actúan como marcadores del síndrome de Rubinstein-Taybi. Se dice que estas anomalías afectan al cromosoma 16 o al cromosoma 22 . El cromosoma específico afectado por una mutación determina el tipo de síndrome de Rubinstein-Taybi que puede ocurrir. Una mutación del gen CREBBP en el cromosoma 16 da lugar a la primera forma de RTS (la más común). Mientras que una mutación del gen EP300 en el cromosoma 22 es característica de la segunda forma de RTS. [ cita necesaria ]
