l -DOPA tiene una contraparte con quiralidad opuesta , d -DOPA . Como ocurre con muchas moléculas, el cuerpo humano produce sólo uno de estos isómeros (la forma l -DOPA). La pureza enantiomérica de l -DOPA se puede analizar mediante determinación de la rotación óptica o mediante cromatografía quiral en capa fina . [7]
En los seres humanos, la conversión de l -DOPA en dopamina no sólo ocurre dentro del sistema nervioso central . Las células del sistema nervioso periférico realizan la misma tarea. Por lo tanto, la administración de l -DOPA sola conducirá a un aumento de la señalización de dopamina también en la periferia. La señalización periférica excesiva de dopamina es indeseable ya que causa muchos de los efectos secundarios adversos observados con la administración exclusiva de L -DOPA. Para evitar estos efectos, es una práctica clínica estándar coadministrar (con l -DOPA) un inhibidor periférico de la DOPA descarboxilasa (DDCI) como la carbidopa (los medicamentos que contienen carbidopa, solo o en combinación con l -DOPA, tienen la marca Lodosyn [10 ] ( Aton Pharma ) [11] Sinemet ( Merck Sharp & Dohme Limited ), Pharmacopa ( Jazz Pharmaceuticals ), Atamet ( UCB ), Sindopa y Stalevo ( Orion Corporation ) o con una benserazida (los medicamentos combinados tienen las marcas Madopar o Prolopa), para impedir la síntesis periférica de dopamina a partir de l -DOPA). Sin embargo, cuando se consume como extracto botánico, por ejemplo de suplementos de M pruriens , no está presente un inhibidor periférico de la DOPA descarboxilasa . [3]
Inbrija (anteriormente conocido como CVT-301) es una formulación en polvo inhalado de levodopa indicada para el tratamiento intermitente de "episodios inactivos" en pacientes con enfermedad de Parkinson que actualmente toman carbidopa/levodopa . [12] Fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos el 21 de diciembre de 2018 y es comercializado por Acorda Therapeutics . [13]
La coadministración de piridoxina sin DDCI acelera la descarboxilación periférica de l -DOPA hasta tal punto que anula los efectos de la administración de l -DOPA, fenómeno que históricamente causó gran confusión.
Además, la l -DOPA, coadministrada con un DDCI periférico, es eficaz para el tratamiento a corto plazo del síndrome de piernas inquietas . [14]
Los dos tipos de respuesta observados con la administración de l -DOPA son:
La respuesta de corta duración está relacionada con la vida media del fármaco.
La respuesta de mayor duración depende de la acumulación de efectos durante al menos dos semanas, durante las cuales ΔFosB se acumula en las neuronas nigroestriatales . En el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, esta respuesta sólo es evidente en la terapia temprana, ya que la incapacidad del cerebro para almacenar dopamina aún no es una preocupación.
papel biológico
La l -DOPA se produce a partir del aminoácido l - tirosina mediante la enzima tirosina hidroxilasa . La l -DOPA puede actuar como un mimético de la l -tirosina y las células de mamíferos la incorporan a las proteínas en lugar de la L-tirosina, generando proteínas resistentes a las proteasas y propensas a agregarse in vitro y pueden contribuir a la neurotoxicidad con la administración crónica de l -DOPA. [18]
También es el precursor de los neurotransmisores monoaminas o catecolaminas dopamina, norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina). La dopamina se forma por la descarboxilación de l -DOPA por la l -aminoácido descarboxilasa aromática (AADC).
La l -DOPA puede ser metabolizada directamente por la catecol- O -metiltransferasa a 3- O -metildopa y luego a ácido vainiláctico. Esta vía metabólica no existe en el cuerpo sano, pero adquiere importancia después de la administración periférica de l -DOPA en pacientes con enfermedad de Parkinson o en los raros casos de pacientes con deficiencia de la enzima AADC. [19]
La l -DOPA es un compuesto clave en la formación de proteínas adhesivas marinas, como las que se encuentran en los mejillones . [21] [22] Se cree que es responsable de la resistencia al agua y la capacidad de curado rápido de estas proteínas. La l -DOPA también se puede utilizar para evitar que las superficies se ensucien uniendo polímeros antiincrustantes a un sustrato susceptible . [23] La química versátil de la L-DOPA se puede explotar en nanotecnología. [24] Por ejemplo, se descubrió que los péptidos autoensamblantes que contienen DOPA forman nanoestructuras, adhesivos y geles funcionales. [25] [26] [27] [28]
Efectos secundarios y reacciones adversas.
Los efectos secundarios de la l -DOPA pueden incluir:
Hipertensión , especialmente si la dosis es demasiado alta.
Náuseas , que a menudo se reducen al tomar el fármaco con alimentos, aunque las proteínas reducen la absorción del fármaco. l -DOPA es un aminoácido, por lo que la proteína inhibe competitivamente la absorción de l -DOPA.
Hemorragia gastrointestinal
Respiración alterada , que no siempre es dañina y, de hecho, puede beneficiar a los pacientes con obstrucción de las vías respiratorias superiores.
Posible desregulación de la dopamina: el uso prolongado de l -DOPA en la enfermedad de Parkinson se ha relacionado con el llamado síndrome de desregulación de la dopamina . [29]
Los médicos intentan evitar estos efectos secundarios y reacciones adversas limitando las dosis de L -DOPA tanto como sea posible hasta que sea absolutamente necesario.
El uso a largo plazo de L-Dopa aumenta el estrés oxidativo a través de la degradación enzimática provocada por la monoaminooxidasa de la dopamina sintetizada que causa daño neuronal y citotoxicidad. El estrés oxidativo es causado por la formación de especies reactivas de oxígeno (H 2 O 2 ) durante el metabolismo de la dopamina liderado por la monoaminooxidasa. Se perpetúa aún más por la riqueza de iones Fe 2+ en el cuerpo estriado a través de la reacción de Fenton y la autooxidación intracelular . El aumento de la oxidación puede causar potencialmente mutaciones en el ADN debido a la formación de 8-oxoguanina , que es capaz de emparejarse con la adenosina durante la mitosis . [30]
Historia
En un trabajo que le valió el Premio Nobel en 2000, el científico sueco Arvid Carlsson demostró por primera vez en la década de 1950 que la administración de l -DOPA a animales con síntomas parkinsonianos inducidos por fármacos ( reserpina ) provocaba una reducción en la intensidad de los síntomas de los animales. En 1960/61 , Oleh Hornykiewicz , después de descubrir niveles muy reducidos de dopamina en autopsias de cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson, [31] publicó junto con el neurólogo Walther Birkmayer los espectaculares efectos terapéuticos antiparkinsonianos de la l -DOPA administrada por vía intravenosa en pacientes. [32] Este tratamiento se extendió más tarde al envenenamiento por manganeso y más tarde al parkinsonismo por George Cotzias y sus compañeros de trabajo, [33] quienes utilizaron dosis orales mucho mayores, por lo que ganaron el Premio Lasker de 1969 . [34] [35] El neurólogo Oliver Sacks describe este tratamiento en pacientes humanos con encefalitis letárgica en su libro Awakenings de 1973 , en el que se basa la película de 1990 del mismo nombre . El primer estudio que informó mejoras en pacientes con enfermedad de Parkinson como resultado del tratamiento con L-dopa se publicó en 1968. [36]
Síntesis de 1 -DOPA mediante hidrogenación con difosfina simétrica C2 .
Investigación
La degeneración macular relacionada con la edad
En 2015, un análisis retrospectivo que comparó la incidencia de degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) entre pacientes que tomaban y no tomaban l -DOPA encontró que el fármaco retrasó la aparición de DMAE alrededor de 8 años. Los autores afirman que se obtuvieron efectos significativos tanto para la DMAE seca como para la húmeda. [40] [ se necesita fuente no primaria ]
Papel en las plantas y en el medio ambiente.
En las plantas, la L-DOPA funciona como un aleloquímico que inhibe el crecimiento de ciertas especies y es producida y secretada por algunas especies de leguminosas como la haba Vicia faba y la frijol terciopelo Mucuna pruriens . [41] Su efecto depende en gran medida del pH y de la reactividad del hierro en el suelo. [42]
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enlaces externos
"Levodopa". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.