La leucemia de células plasmáticas ( LCP ) es una discrasia de células plasmáticas , es decir, una enfermedad que implica la degeneración maligna de un subtipo de glóbulos blancos llamados células plasmáticas . Es la etapa terminal y la forma más agresiva de estas discrasias, constituyendo del 2% al 4% de todos los casos de neoplasias malignas de células plasmáticas. La LCP puede presentarse como leucemia de células plasmáticas primaria , es decir, en pacientes sin antecedentes de una discrasia de células plasmáticas o como discrasia de células plasmáticas secundaria , es decir, en pacientes previamente diagnosticados con antecedentes de su discrasia predecesora, el mieloma múltiple . Las dos formas de LCP parecen ser al menos parcialmente distintas entre sí. En todos los casos, sin embargo, la LCP es una enfermedad extremadamente grave, potencialmente mortal y terapéuticamente desafiante. [1] [2]
La presentación clínica del PCL primario (pPCL) indica una enfermedad mucho más agresiva que la de un caso típico de mieloma múltiple, con características clínicas que son una combinación de las que se encuentran en el mieloma múltiple y la leucemia aguda . Al igual que los pacientes con mieloma múltiple, los pacientes con pPCL muestran niveles patológicamente altos de células plasmáticas monoclonales en su médula ósea más una proteína monoclonal de mieloma circulante secretada por células plasmáticas malignas , ya sea IgG , IgA , una cadena ligera o ninguna en el 28-56%, 4-7%, 23-44% o 0-12% de los casos, respectivamente. [1] [3] De manera similar a las leucemias de células B , pero a diferencia del mieloma múltiple, los pacientes con pPCL exhiben frecuencias relativamente altas de esplenomegalia , linfadenopatía , hepatomegalia , insuficiencia renal , insuficiencia de la médula ósea (es decir, trombocitopenia , anemia y/o, raramente, leucopenia ), defectos del sistema nervioso central y neuropatías periféricas debido a la invasión de estos tejidos por células plasmáticas y/o la deposición de su inmunoglobulina monoclonal circulante en ellos. En comparación con los pacientes con mieloma múltiple, los pacientes con pPCL también: exhiben 1) altas tasas de desarrollo de una crisis hipercalcémica , es decir, un episodio potencialmente mortal de altos niveles de calcio iónico (Ca 2+ ) en la sangre debido al exceso de reabsorción ósea y/o insuficiencia renal; b) niveles más altos de lactato deshidrogenasa sérica y Beta-2 microglobulina ; y c) tasas más bajas de tumores de células plasmáticas en los huesos pero más altas de tejidos blandos denominados plasmocitomas . [1] [4]
La PCL secundaria (sPCL) se diagnostica en el 1-4% de los pacientes que se sabe que han tenido mieloma múltiple durante un tiempo medio de ~21 meses. Es la fase terminal de la enfermedad de mieloma de estos pacientes. Los pacientes con sPCL suelen ser muy sintomáticos debido a la enfermedad extensa con infiltraciones de células plasmáticas malignas y fallas no solo de la médula ósea sino también de otros órganos. Han fracasado o han superado uno o más regímenes de tratamiento y, por lo tanto, también pueden mostrar algunos de los efectos tóxicos de estos tratamientos. [1] [5]
La PCL es causada por el desarrollo de un número excesivamente alto de anomalías genéticas en las células plasmáticas o, más particularmente, sus células B precursoras y plasmablastos (ver células plasmáticas ). Esta inestabilidad genética se debe a una miríada de anomalías adquiridas, incluyendo mutaciones genéticas ; polimorfismos de un solo nucleótido ; depleciones y duplicaciones de partes de un gen, una porción más grande de un cromosoma o incluso un brazo entero de un cromosoma; translocaciones , deleciones y duplicaciones de cromosomas enteros; y aumentos y disminuciones en la expresión de genes intactos debido, por ejemplo, a la metilación de promotores genéticos y varios efectos menos directos. Estas anomalías genéticas afectan la vía de señalización de Wnt , la regulación del ciclo celular , el metabolismo del ARN, el plegamiento de proteínas y la adherencia celular relacionada con la cadherina a la matriz extracelular . Estos efectos a su vez controlan la proliferación de células plasmáticas, la supervivencia, la apoptosis , la adhesión a la médula ósea, la estabilidad del genoma y la secreción de inmunoglobulinas monoclonales. [6]
La leucemia de células plasmáticas secundaria (sPCL) resulta del desarrollo comparativamente lento de anomalías genéticas de células plasmáticas/precursoras de células plasmáticas que inicialmente crean un clon de células que causan la condición premaligna de gammapatía monoclonal de significado incierto . En un porcentaje muy pequeño de estos casos, el desarrollo progresivo de más anomalías genéticas crea en serie un clon o clones de células plasmáticas que causan el trastorno más grave pero aún premaligno del mieloma múltiple latente , el cáncer de mieloma manifiesto y, en última instancia, sPCL. [7] [6] A diferencia de la sPCL, la pPCL presenta de novo una amplia gama de anomalías genéticas. Por ejemplo, los métodos avanzados para examinar el genoma, a saber, la secuenciación del exoma completo y el perfil de expresión génica , han identificado 166 variantes genéticas no silenciosas por muestra de paciente con pPCL en el momento del diagnóstico. Estas anomalías son similares pero no idénticas a las detectadas en sPCL mientras que las anomalías detectadas en sPCL se parecen más a las detectadas en el mieloma múltiple que las de pPCL: los datos genéticos respaldan los datos clínicos al sugerir que sPCL y pPCL son enfermedades distintas, siendo sPCL entre las dos PCL la que está más estrechamente relacionada con el mieloma múltiple. [6] [8] Examen del inmunofenotipo de las células plasmáticas midiendo algunos de sus antígenos de superficie celular, en particular el grupo de diferenciación . Los marcadores CD en las células plasmáticas de pacientes con pPCL difieren de los tomados de pacientes con mieloma múltiple o sPCL. Por ejemplo: las células plasmáticas pPCL expresan con mayor frecuencia el antígeno CD20 , que se considera importante para anclar las células plasmáticas al estroma de la médula ósea , que las de las células plasmáticas tomadas de pacientes con mieloma (50% frente a 17%); las células plasmáticas pPCL a menudo carecen del antígeno CD56 , que está presente en la mayoría de las células plasmáticas tomadas de pacientes con mieloma múltiple; y las células plasmáticas pPCL expresan CD28 con mayor frecuencia que las células plasmáticas sPCL. Por lo tanto, la inmunofenotipificación respalda la idea de que el mieloma múltiple, sPCL y pPCL muestran diferencias fundamentales de importancia crítica que pueden explicar sus diferentes presentaciones clínicas, cursos, respuestas a la terapia y pronósticos. [6] [8] [9] [10]
El International Myeloma Working Group ha definido los criterios diagnósticos de la leucemia de células plasmáticas como la presencia en sangre de >2x109 células plasmáticas por litro o, alternativamente, >20% de células sanguíneas nucleadas que sean células plasmáticas. Más recientemente, el Grupo ha sugerido que valores de 0,5x109 o 5%, respectivamente, pueden ser más apropiados desde un punto de vista terapéutico y, por lo tanto, deberían estudiarse como criterio definitivo para la enfermedad. [1] Un estudio reciente respaldó esta sugerencia al encontrar que los pacientes con mieloma múltiple con >5% de células plasmáticas circulantes tenían un pronóstico mucho peor que el del mieloma múltiple y similar al de la leucemia de células plasmáticas. [2] La inmunofenotipificación mediante citometría de flujo de las células sanguíneas para detectar fenotipos clonales de células plasmáticas observados en el mieloma múltiple (por ejemplo, el fenotipo CD138 + , CD38 + , CD19 − , CD45 +/- ) puede ser un método más sensible para enumerar las células plasmáticas clonales circulantes y diagnosticar la leucemia de células plasmáticas. [3]
Antes del uso de fármacos y regímenes de tratamiento recientemente desarrollados, las tasas de supervivencia media desde el momento del diagnóstico para pPCL y sPCL eran de 8 a 11 meses y de 2 a 8 meses, respectivamente, incluso cuando se trataban de forma muy agresiva con el régimen VAD de vincristina , doxorrubicina y dexametasona o el régimen VCMP de vincristina, carmustina , melfalán y prednisona alternando con vincristina, carmustina, doxorrubicina y prednisona. [1] [5] El tratamiento de los pacientes con PCL, en particular los pacientes con pPCL, con métodos más nuevos parece haber logrado mejoras modestas en las tasas de supervivencia. Sin embargo, la rareza de estas dos leucemias ha limitado los estudios individuales a informes de casos sobre un pequeño número de pacientes o análisis retrospectivos de los registros de los pacientes. No se han informado ensayos controlados aleatorizados sobre estos pacientes. Una falla de estos métodos es el sesgo de selección de pacientes , es decir, los pacientes seleccionados para el tratamiento con un nuevo régimen pueden estar menos enfermos que los pacientes promedio con la enfermedad y, por lo tanto, tener una enfermedad intrínsecamente menos agresiva (es decir, un tiempo de supervivencia general más largo). [4]
Estudios recientes de informes de casos sugieren que los regímenes de tratamiento que incluyen un fármaco inhibidor del proteasoma , en particular bortezomib , y/o trasplante autólogo de células madre han mejorado la supervivencia del linfoma de células madre primario. Por ejemplo, 28 pacientes tratados con un régimen de inducción basado en bortezomib seguido de un trasplante autólogo de células madre y luego un régimen de mantenimiento de lenaldomida (un inmunosupresor relacionado con la talidomida ), bortezomib y dexametasona (un corticosteroide ) tienen una tasa de supervivencia libre de progresión del 66% a los 3 años y una tasa de supervivencia general del 73% a los 4 años. En un estudio, los pacientes que recibieron quimioterapia intensiva más trasplante autólogo de células madre tuvieron una supervivencia media de 34 meses, mientras que los que recibieron quimioterapia sola tuvieron una supervivencia media de 11 meses. Otros dos estudios que incluyeron bortezomib en sus regímenes de quimioterapia también encontraron que la adición de trasplante autólogo de células madre mejoró los resultados. Las recomendaciones actuales para el tratamiento de pPCL a menudo incluyen la inducción con un régimen de tres medicamentos como borezomib-lenalidomida-dexametasona seguido de un trasplante autólogo de células madre y consolidación/mantenimiento con una combinación de agentes inmunomoduladores (por ejemplo, talidomida, lenalidomida o pomalidomida ) más un inhibidor del proteasoma (bortezomib, ixazomib o carfilzomib ) . [4] [10] [11]
Como etapa final del mieloma múltiple que ha fracasado o ha superado uno o más regímenes terapéuticos, el sPCL sigue siendo altamente refractario a varios regímenes de tratamiento (<50%), tiempos de respuesta muy cortos de estos regímenes y tasas de supervivencia general bajas (supervivencia media de 2 a 8 meses). [1] [5] [12] Los pacientes con sPCL pueden tener respuestas de corta duración a los regímenes de tratamiento (como se comunica en los informes de casos ) que incluyen bortezomid, pero no hay regímenes terapéuticos establecidos que hayan demostrado claramente que mejoran su supervivencia general o media. [4] [10]