antagonista de la dopamina

Fármaco que bloquea los receptores de dopamina.

Un antagonista de la dopamina , también conocido como antidopaminérgico y antagonista de los receptores de dopamina ( DRA ), es un tipo de fármaco que bloquea los receptores de dopamina mediante antagonismo del receptor . La mayoría de los antipsicóticos son antagonistas de la dopamina y, como tales, han encontrado utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia , el trastorno bipolar y la psicosis estimulante . ^[1] Varios otros antagonistas de la dopamina son antieméticos utilizados en el tratamiento de las náuseas y los vómitos .

Farmacología de los receptores

Diagrama de flujo del receptor de dopamina

Los receptores de dopamina son todos receptores acoplados a proteína G y se dividen en dos clases según a qué proteína G están acoplados. ^[2] La clase D ₁ de receptores de dopamina está acoplada a Gα _s/olf y estimula la producción de adenilato ciclasa , mientras que la clase D ₂ está acoplada a Gα _i/o y, por lo tanto, inhibe la producción de adenilato ciclasa. ^[2]

Receptores similares a D 1 : D 1 y D 5

Receptores tipo D1 : D ₁ y D ₅ siempre se encuentran postsinápticamente. Los genes que codifican estos receptores carecen de intrones, por lo que no existen variantes de empalme.

Receptores D ₁

• Los receptores D ₁ se encuentran principalmente en las neuronas del núcleo accumbens ^[3] , así como en la sustancia negra , ^[2] el cuerpo estriado , ^[2] la amígdala , ^[2] la corteza frontal ^[2] y el bulbo olfatorio y la retina ^[2].
• También se encuentra (en niveles inferiores) en el hipotálamo , tálamo , cerebelo e hipocampo ^[2]
• Periféricamente, estos receptores se han encontrado en la arteria renal, la arteria mesentérica y la arteria esplénica, donde la activación conduce a la vasodilatación. ^[4] Además, se han encontrado receptores D _{1 en el riñón} ^[4]

Receptores D ₅

• Se han encontrado niveles bajos de receptores D 5 en el hipotálamo , la corteza prefrontal y la corteza cingulada ; así como áreas de la memoria como el hipocampo , el giro dentado y la corteza entorrinal . ^[2]
• Además, se han encontrado receptores D _{5 en el riñón} ^[4]

Receptores tipo D 2 : D 2 , D 3 y D 4

Receptores tipo D ₂ a diferencia de la clase D ₁ , estos receptores se encuentran pre y postsinápticos. Los genes que codifican estos receptores tienen intrones, lo que da lugar a muchas variantes empalmadas alternativamente.

Receptores D ₂

• Los receptores D ₂ se encuentran en el cuerpo estriado, la sustancia negra, el área tegmental ventral, el hipotálamo, la corteza, el tabique, la amígdala, el hipocampo y el tubérculo olfatorio. ^[2]
• Estos receptores también se han encontrado en la retina y la glándula pituitaria. ^[2]
• Periféricamente, estos receptores se han encontrado en las arterias renal, mesentérica y esplénica, así como en la corteza y la médula suprarrenal y dentro del riñón. ^[4]

Receptores D ₃

• Los receptores D ₃ se expresan altamente en las neuronas de las islas de Calleja y del núcleo accumbens y se expresan poco en áreas como la sustancia negra pars compacta, el hipocampo, el área septal y el área tegmental ventral. ^{[2] [3]}
• Estudios adicionales han encontrado estos receptores periféricamente en el riñón ^[4]

Receptores D ₄

• Los receptores D ₄ se encuentran en la amígdala, el hipocampo, el hipotálamo, el globo pálido, la sustancia negra pars reticula, el tálamo, la retina y el riñón ^{[2] [4]}

Implicaciones en la enfermedad

El sistema dopaminérgico ha sido implicado en una variedad de trastornos. La enfermedad de Parkinson resulta de la pérdida de neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado. ^[5] Además, los antipsicóticos más eficaces bloquean los receptores D ₂ , lo que sugiere un papel de la dopamina en la esquizofrenia. ^{[5] [6] [7]} Estudios adicionales plantean la hipótesis de que la desregulación de la dopamina está involucrada en la enfermedad de Huntington, el TDAH, el síndrome de Tourette, la depresión mayor, la depresión maníaca, la adicción, la hipertensión y la disfunción renal. ^{[5] [7] [8]} Los antagonistas de los receptores de dopamina se utilizan para algunas enfermedades como la esquizofrenia , el trastorno bipolar , las náuseas y los vómitos . ^[5]

• La melatonina suprime la actividad de la dopamina ^[9] como parte de las funciones normales del ritmo circadiano , aunque se han implicado desequilibrios patológicos en la enfermedad de Parkinson ^[10]

Efectos secundarios

Pueden incluir uno o más de los siguientes y duran indefinidamente incluso después de suspender el antagonista de la dopamina , especialmente después de un uso prolongado o en dosis altas:

• Enfermedad cardiovascular ^{[11] [12]}

  

• Síntomas extrapiramidales (SEP) asociados con los antipsicóticos típicos:
  • Etapa temprana: ocurre al inicio del tratamiento o después de un aumento de la dosis, los pacientes se recuperan cuando se reduce la dosis ^[13]
    • Distonías agudas ^[13] : espasmos musculares y posturas anormales sostenidas y su aparición ocurre en unos pocos días; se puede tratar con anticolinérgicos
      • Los factores de riesgo incluyen la edad, el sexo y los antecedentes familiares ^[13].
    • Acatisia ^{[13] [14]} - ritmo e inquietud y el inicio ocurre dentro de los primeros meses; Puede tratarse con betabloqueantes y benzodiazepinas.
    • Parkinsonismo debido a efectos sobre la vía nigroestriatal ^{[13] [14]} - incluye temblores, bradicinesia y rigidez muscular
      • Los factores de riesgo incluyen la edad y el sexo ^[13].
  • Etapa tardía: ocurre después de un tratamiento prolongado (meses-años), los síntomas persisten incluso después de disminuir la dosis ^[13]
    • Discinesia tardía ^{[13] [14]} - incluye movimientos faciales involuntarios y repetitivos
      • Los factores de riesgo incluyen la edad, la raza y el sexo ^[13].
  • Se plantea la hipótesis de que estos efectos se deben al bloqueo crónico del receptor D ₂ ^[14]
• Hiperprolactinemia debida al bloqueo de los receptores D ₂ en la hipófisis anterior que conduce a una mayor liberación de prolactina ^{[11] [15]}
• Aumento del apetito , incluido un aumento de los antojos y los atracones que provocan un aumento de peso ^{[11] [16] [17]}
• Mayor riesgo de resistencia a la insulina ^[16]
• Disfunción sexual ^{[11] [12]}
• Cambios metabólicos con mayor riesgo de obesidad y diabetes mellitus tipo 2 ^{[11] [16]}
• Sedación ^{[11] [12]}
• El síndrome neuroléptico maligno ^[18] es una emergencia médica causada por una disminución de la actividad dopaminérgica , lo que resulta en un bloqueo del receptor D ₂ central . ^[18]

Ejemplos

Antipsicóticos de primera generación (típicos)

Los antipsicóticos de primera generación se utilizan para tratar la esquizofrenia y suelen ir acompañados de efectos secundarios extrapiramidales. ^[19] Inhiben la neurotransmisión dopaminérgica en el cerebro al bloquear aproximadamente el 72% de los receptores de dopamina D2. ^[20] También pueden bloquear la actividad noradrenérgica, colinérgica e histaminérgica. ^[20]

• Benperidol ^[19] se une a D ₂ y a algunos receptores de serotonina . ^[21] Se absorbe muy fácilmente y tiene un alto efecto de primer paso . ^[21]
• La clorpromazina se une a D ₃ con mayor afinidad, pero también se une a D ₁ , D ₂ , D ₄ y D ₅ ^{[22] [23]}

Estructura química de la clorpromazina antipsicótica típica.

• Clopentixol ^[19]
• Droperidol se utiliza como antipsicótico y antiemético. ^[19]
• El haloperidol se une a D ₂ , D ₃ y D ₄ con mayor afinidad, pero también se une a D ₁ y D _5. ^{[19] [22] [23]} El haloperidol también tiene un riesgo de prolongación del QTc . ^[24]
• La flufenazina se une a D ₂ y D ₃ con mayor afinidad, pero también a D ₁ y D ₅ ^{[19] [22]}
• Flupentixol se une a D1 _, D2 _, D3 _y D5 _[ ^22] y también se utiliza como antidepresivo. ^[19]
• Fluspirileno ^[19]
• Penfluridol ^[19]
• Perazina ^[19]

• Perfenazina ^[19]
• La pimozida se une a D ₂ y D ₃ con alta afinidad, también se une a los receptores D ₄ ^{[19] [22]}

• La espiperona se une a D ₂ , D ₃ y D ₄ con alta afinidad; también puede unirse a D ₁ ^{[19] [22]}

• La sulpirida se une a D ₂ y D ₃ ^{[19] [22]} y también se utiliza como antidepresivo. ^[19]
• La tioridazina se une a D ₂ , D ₃ y D ₄ con alta afinidad; también puede unirse a D ₁ y D ₅ en concentraciones más altas ^[22] La tioridazina tiene el mayor riesgo asociado de prolongación del QTc entre los neurolépticos. ^[24]

Antipsicóticos de segunda generación (atípicos)

Estos fármacos no sólo son antagonistas de la dopamina en el receptor especificado, sino que también actúan sobre el receptor de serotonina 5HT _2A. ^{[20] [25]} Estos medicamentos tienen menos efectos secundarios extrapiramidales y es menos probable que afecten los niveles de prolactina en comparación con los antipsicóticos típicos. ^[26]

• La amisulprida se une a D ₂ y D ₃ ^[27] y se utiliza como antipsicótico, antidepresivo y también trata el trastorno bipolar. ^[25] Trata los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. ^[28]
• La asenapina se une a D ₂ , D ₃ y D ₄ ^[29] y se utiliza para tratar el trastorno bipolar y la esquizofrenia. ^[30] Sus efectos secundarios incluyen aumento de peso, pero existe un menor riesgo de hipotensión ortostática e hiperprolactinemia.
• El aripiprazol se une a D ₂ como agonista parcial pero antagoniza a D _3. ^[31] Además, el aripiprazol trata la esquizofrenia, el trastorno bipolar (manía), ^[32] la depresión, ^[25] y los trastornos de tics ^[31].

clozapina

• La clozapina se une a D ₁ y D ₄ con la mayor afinidad pero aún se une a D ₂ y D ₃ . ^[33] La clozapina es única porque sólo se prescribe cuando el tratamiento con al menos otros dos antipsicóticos ha fracasado debido a sus efectos secundarios muy severos. ^[34] También requiere recuentos semanales de glóbulos blancos para controlar la posible neutropenia . ^[34]

• La loxapina se une a D ₂ , D ₃ y D ₄ con alta afinidad; también puede unirse a D _1. ^[35] La loxapina se usa a menudo para tratar pacientes agitados y violentos con trastornos neuropsiquiátricos como el trastorno bipolar y la esquizofrenia. ^[36]
• La nemonaprida se une a D ₃ , D ₄ y D _5. ^[37]
• La olanzapina se une a todos los receptores ^[38] y se utiliza para tratar los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, así como el trastorno bipolar y la depresión. ^[39] Se ha asociado con un aumento de peso significativo. ^[40]

• Quetiapina se une a D ₁ , D ₂ y D ₃ y puede unirse a D ₄ en concentraciones elevadas. ^[38] Se utiliza para tratar los síntomas positivos de la esquizofrenia, ^[40] el trastorno bipolar y la depresión. ^[39] De los antipsicóticos de segunda generación, la quetiapina puede producir menos efectos secundarios parkinsonianos. ^[41]
• La paliperidona se une a D ₂ , D ₃ y D ₄ con alta afinidad; También puede unirse a D ₁ y D ₅ . ^[42]

• La remoxiprida se une a los receptores D ₂ con una afinidad relativamente baja. ^{[38] [43] [39]}
• La risperidona se une a los receptores D ₂ , D ₃ y D ₄ . ^{[39] [38] [42]} La risperidona no solo trata los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia ^[40] sino que también trata el trastorno bipolar. ^[39]

• La tiaprida bloquea D ₂ y D ₃ y se utiliza como antipsicótico. ^[39] También se utiliza a menudo para tratar discinesias, agitaciones psicomotoras, tics, corea de Huntington y dependencia del alcohol. ^[44]
• La ziprasidona bloquea el receptor D ₂ ^[45] y se utiliza para tratar la esquizofrenia, la depresión y el trastorno bipolar. ^[39] Existe controversia sobre si la ziprasidona trata los síntomas negativos y tiene efectos secundarios gastrointestinales bien documentados. ^[40] La ziprasidona también puede provocar una prolongación del intervalo QTc . ^[24]

Antagonistas de la dopamina utilizados para tratar las náuseas y los vómitos.

• La domperidona es un antagonista periférico selectivo del receptor de dopamina D2 que se utiliza como antiemético, agente gastroprocinético y galactagogo.
• La bromoprida se une a los receptores entéricos D ₂ ^[46] y también trata la gastroparesia . ^[47]
• La metoclopramida también trata la gastroparesia ^[47]

Antagonistas utilizados sólo en entornos de investigación.

• La eticloprida se une a D ₂ y D ₃ con alta afinidad pero también se une a D4 ^{[48] [49] [50]}
• La nafadotrida se une a D ₂ y D ₃ ^{[47] [48] [49]}
• La racloprida se une a D ₂ y D ₃ ^{[47] [48]} y puede radiomarcarse y usarse en imágenes PET para identificar la progresión de la enfermedad de Huntington ^[51]

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enlaces externos

• Antagonistas de dopamina + en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.