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Receptor de dopamina D3

El receptor de dopamina D3 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DRD3 . [5] [6]

Este gen codifica el subtipo D 3 del receptor de dopamina . El subtipo D 3 inhibe la adenilato ciclasa a través de proteínas G inhibidoras. Este receptor se expresa en regiones filogenéticamente más antiguas del cerebro, lo que sugiere que este receptor juega un papel en las funciones cognitivas y emocionales. [ cita requerida ] Es un objetivo para medicamentos que tratan la esquizofrenia , la adicción a las drogas y la enfermedad de Parkinson . [ 7 ] El empalme alternativo de este gen da como resultado múltiples variantes de transcripción que codificarían diferentes isoformas, aunque algunas variantes pueden estar sujetas a la desintegración mediada por sinsentidos (NMD). [ 6 ]

Función

La agregación de alfa-sinucleína (α-Syn) a través de la inclusión de cuerpos de Lewy, una firma patogénica presente exclusivamente en pacientes con EP, se reduce con agonistas D3, mientras que el contenido de DA se eleva al inhibir la recaptación y degradación de DA. La regulación de la agregación y la depuración de α-Syn mejora la secreción del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que en última instancia mejora la neuroinflamación y el estrés oxidativo al tiempo que promueve la neurogénesis e interactúa con otros receptores de DA. [8] [9]

Los agonistas D 3 como 7-OH-DPAT , pramipexol y rotigotina , entre otros, muestran efectos antidepresivos en modelos de depresión en roedores . [10] [11] La apomorfina tiene la capacidad de ayudar a los pacientes con EP con su conciencia cognitiva. [12] Además de tener propiedades antidepresivas como la regulación de las conductas similares a la depresión y el desarrollo de la depresión, el pramipexol tiene la capacidad de prevenir y ralentizar la apoptosis celular, así como de restaurar las redes y conexiones neuronales dañadas, mientras que la rotigotina ayuda a los pacientes con EP a atenuar el síndrome de hiperpirexia y la esquizofrenia. [13] [14]

Estudios en animales

Se ha demostrado que los agonistas D3 alteran la inhibición prepulso del sobresalto (PPI) , una medida interespecie que recapitula los déficits en la activación sensoriomotora en trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia. [15] [16] [17] Por el contrario, los antagonistas que prefieren D3 tienen perfiles similares a los antipsicóticos en las medidas de PPI en ratas. [18]

Ligandos

Agonistas

Agonistas parciales

Antagonistas

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de dopamina D3 interactúa con CLIC6 [ 35] y EPB41L1 . [36]

El polimorfismo DRD3 Ser9Gly (rs6280), que es un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) con la base variante C/T, está vinculado a la variación en la EP, como la gravedad de la depresión, los trastornos del control de los impulsos, la adicción conductual y la toma de decisiones aberrante. [37] [38] [39] [40]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000151577 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000022705 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Le Coniat M, Sokoloff P, Hillion J, Martres MP, Giros B, Pilon C, et al. (septiembre de 1991). "Localización cromosómica del gen del receptor de dopamina D3 humano". Genética humana . 87 (5): 618–620. doi :10.1007/bf00209024. PMID  1916765. S2CID  28411786.
  6. ^ ab "Entrez Gene: receptor de dopamina D3 DRD3".
  7. ^ Joyce JN, Millan MJ (febrero de 2007). "Agonistas del receptor de dopamina D3 para la protección y reparación en la enfermedad de Parkinson". Current Opinion in Pharmacology . 7 (1): 100–105. doi :10.1016/j.coph.2006.11.004. PMID  17174156.
  8. ^ Favier M, Carcenac C, Savasta M, Carnicella S (2022). "Receptores de dopamina D3: un objetivo potencial para tratar los déficits motivacionales en la enfermedad de Parkinson". Temas actuales en neurociencias del comportamiento . Vol. 60. Berlín, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. págs. 109–132. doi :10.1007/7854_2022_316. ISBN . 978-3-031-23057-8. Número PMID  35469394.
  9. ^ Yang P, Perlmutter JS, Benzinger TL, Morris JC, Xu J (enero de 2020). "Receptor de dopamina D3: ¿Un participante desatendido en la patogénesis y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson?". Ageing Research Reviews . 57 : 100994. doi :10.1016/j.arr.2019.100994. PMC 6939386 . PMID  31765822. 
  10. ^ Breuer ME, Groenink L, Oosting RS, Buerger E, Korte M, Ferger B, Olivier B (agosto de 2009). "Efectos antidepresivos del pramipexol, un agonista del receptor de dopamina D3/D2, y del 7-OH-DPAT, un agonista del receptor de dopamina D3, en ratas bulbectomizadas olfativas". Revista Europea de Farmacología . 616 (1–3): 134–140. doi :10.1016/j.ejphar.2009.06.029. PMID  19549514.
  11. ^ Bertaina-Anglade V, La Rochelle CD, Scheller DK (octubre de 2006). "Propiedades antidepresivas de la rotigotina en modelos experimentales de depresión". Revista Europea de Farmacología . 548 (1–3): 106–114. doi :10.1016/j.ejphar.2006.07.022. PMID  16959244.
  12. ^ Oliveira V, Videira G, Mendes A (julio de 2020). "Pérdida de conciencia tras la abstinencia de la infusión continua de apomorfina en la enfermedad de Parkinson". Revista Canadiense de Ciencias Neurológicas. Le Journal Canadien des Sciences Neurologiques . 47 (4): 576–577. doi : 10.1017/cjn.2020.43 . hdl : 10400.16/2536 . PMID:  32122433. S2CID  : 211831700.
  13. ^ Sun Y, Cui B, Ye L, Hu Y, Pan Y (2022). "El pramipexol inhibe la apoptosis neuronal en ratas con enfermedad de Parkinson". Journal of Healthcare Engineering . 2022 : 7002630. doi : 10.1155/2022/7002630 . PMC 9020956 . PMID  35463692. 
  14. ^ Mooney E, Smith MD, Henderson EJ (agosto de 2022). "Un paciente enfermo con enfermedad de Parkinson: síndrome de hiperpirexia en una ola de calor". JRSM Open . 13 (8): 20542704221086162. doi :10.1177/20542704221086162. PMC 9373140 . PMID  35965941. 
  15. ^ Weber M, Chang WL, Breier M, Ko D, Swerdlow NR (diciembre de 2008). "Diferencias hereditarias de cepas en la sensibilidad a los efectos disruptivos de la activación del sobresalto de la estimulación del receptor D2 pero no de la estimulación del receptor D3". Farmacología del comportamiento . 19 (8): 786–795. doi :10.1097/FBP.0b013e32831c3b2b. PMC 3255557 . PMID  19020413. 
  16. ^ Chang WL, Swerdlow NR, Breier MR, Thangaraj N, Weber M (junio de 2010). "Enfoques paramétricos para comprender los efectos del agonista preferencial del receptor D3, pramipexol, sobre la inhibición prepulso en ratas". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 95 (4): 473–478. doi :10.1016/j.pbb.2010.04.001. PMC 2889248 . PMID  20385162. 
  17. ^ Chang WL, Weber M, Breier MR, Saint Marie RL, Hines SR, Swerdlow NR (febrero de 2012). "Selectividad estereoquímica y neuroanatómica de los efectos del pramipexol en la activación sensoriomotora en ratas". Brain Research . 1437 : 69–76. doi :10.1016/j.brainres.2011.12.007. PMC 3268831 . PMID  22227455. 
  18. ^ Weber M, Chang WL, Durbin JP, Park PE, Luedtke RR, Mach RH, Swerdlow NR (agosto de 2009). "Uso de la inhibición prepulso para detectar el antagonismo funcional del receptor D3: efectos de WC10 y WC44". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 93 (2): 141–147. doi :10.1016/j.pbb.2009.04.022. PMC 2720754 . PMID  19426754. 
  19. ^ Leopoldo M, Lacivita E, Colabufo NA, Berardi F, Perrone R (febrero de 2006). "Síntesis y perfil de unión de análogos restringidos de N-[4-(4-arilpiperazina-1-il)butil]-3-metoxibenzamidas, una clase de potentes ligandos del receptor D3 de dopamina". The Journal of Pharmacy and Pharmacology . 58 (2): 209–218. doi : 10.1211/jpp.58.2.0008 . PMID  16451749. S2CID  42910160.
  20. ^ Biswas S, Zhang S, Fernandez F, Ghosh B, Zhen J, Kuzhikandathil E, et al. (enero de 2008). "Estudio adicional de las relaciones estructura-actividad de análogos híbridos de 7-{[2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]propilamino}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol: identificación de un agonista de alta afinidad que prefiere D3 con potente actividad in vivo y una larga duración de acción". Journal of Medicinal Chemistry . 51 (1): 101–117. doi :10.1021/jm070860r. PMID  18072730.
  21. ^ Perachon S, Schwartz JC, Sokoloff P (febrero de 1999). "Potencia funcional de nuevos fármacos antiparkinsonianos en los receptores de dopamina humanos recombinantes D1, D2 y D3". Revista Europea de Farmacología . 366 (2–3): 293–300. doi :10.1016/S0014-2999(98)00896-6. PMID  10082211.
  22. ^ Chen J, Collins GT, Levant B, Woods J, Deschamps JR, Wang S (agosto de 2011). "CJ-1639: un agonista completo del receptor de dopamina D3 potente y altamente selectivo". ACS Medicinal Chemistry Letters . 2 (8): 620–625. doi :10.1021/ml200100t. PMC 3224040 . PMID  22125662. 
  23. ^ Peglion JL, Poitevin C, Mannoury La Cour C, Dupuis D, Millan MJ (abril de 2009). "Modulaciones de la función amida del agonista preferencial de la dopamina D3 (R,R)-S32504: mejoras de la afinidad y selectividad para los receptores D3 frente a los D2". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 19 (8): 2133–2138. doi :10.1016/j.bmcl.2009.03.015. PMID  19324548.
  24. ^ Blagg J, Allerton CM, Batchelor DV, Baxter AD, Burring DJ, Carr CL, et al. (diciembre de 2007). "Diseño y síntesis de un agonista D3 funcionalmente selectivo y su administración in vivo por vía intranasal". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 17 (24): 6691–6696. doi :10.1016/j.bmcl.2007.10.059. PMID  17976986.
  25. ^ Collins GT, Butler P, Wayman C, Ratcliffe S, Gupta P, Oberhofer G, Caine SB (junio de 2012). "Falta de potencial de abuso en un agonista de dopamina D3 altamente selectivo, PF-592,379, en la autoadministración de fármacos y la discriminación de fármacos en ratas". Farmacología del comportamiento . 23 (3): 280–291. doi :10.1097/FBP.0b013e3283536d21. PMC 3365486 . PMID  22470105. 
  26. ^ Cagnotto A, Parotti L, Mennini T (octubre de 1996). "Afinidad in vitro de piribedil por los subtipos del receptor D3 de dopamina, un estudio autorradiográfico". Revista europea de farmacología . 313 (1–2): 63–67. doi :10.1016/0014-2999(96)00503-1. PMID  8905329.
  27. ^ Spiller K, Xi ZX, Peng XQ, Newman AH, Ashby CR, Heidbreder C, et al. (marzo de 2008). "Los antagonistas selectivos del receptor D3 de dopamina SB-277011A y NGB 2904 y el supuesto agonista parcial del receptor D3 BP-897 atenúan la recompensa de estimulación cerebral mejorada con metanfetamina en ratas". Psicofarmacología . 196 (4): 533–542. doi :10.1007/s00213-007-0986-6. PMC 3713235 . PMID  17985117. 
  28. ^ Chen J, Collins GT, Zhang J, Yang CY, Levant B, Woods J, Wang S (octubre de 2008). "Diseño, síntesis y evaluación de ligandos potentes y selectivos para el receptor de dopamina 3 (D3) con un nuevo perfil de comportamiento in vivo". Journal of Medicinal Chemistry . 51 (19): 5905–5908. doi :10.1021/jm800471h. PMC 2662387 . PMID  18785726. 
  29. ^ Dörfler M, Tschammer N, Hamperl K, Hübner H, Gmeiner P (noviembre de 2008). "Nuevos dopaminérgicos selectivos D3 que incorporan unidades de enina como bioisósteros de catecol no aromáticos: estudios de síntesis, bioactividad y mutagénesis". Journal of Medicinal Chemistry . 51 (21): 6829–6838. doi :10.1021/jm800895v. PMID  18834111.
  30. ^ ab Bettinetti L, Schlotter K, Hübner H, Gmeiner P (octubre de 2002). "Estudios interactivos de SAR: descubrimiento racional de antagonistas y agonistas parciales del receptor de dopamina D3 superpotentes y altamente selectivos". Journal of Medicinal Chemistry . 45 (21): 4594–4597. doi :10.1021/jm025558r. PMID  12361386.
  31. ^ {{cite journal | vauthors = Grundt P, Carlson EE, Cao J, Bennett CJ, McElveen E, Taylor M, Luedtke RR, Newman AH | display-authors = 6 | title = Nuevos análogos heterocíclicos de olefina trans de N-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]butil}arilcarboxamidas como sondas selectivas con alta afinidad por el receptor de dopamina D3 | journal = Journal of Medicinal Chemistry | volume = 48 | issue = 3 | pages = 839–848 | date = febrero de 2005 | pmid = 15689168 | doi = 10.1021/jm049465g }}
  32. ^ Mason CW, Hassan HE, Kim KP, Cao J, Eddington ND, Newman AH, Voulalas PJ (junio de 2010). "Caracterización del transporte, metabolismo y farmacocinética de las amidas de fluorenil- y 2-piridilfenilo selectivas para el receptor de dopamina D3 desarrolladas para el tratamiento del abuso de psicoestimulantes". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 333 (3): 854–864. doi :10.1124/jpet.109.165084. PMC 2879935 . PMID  20228156. 
  33. ^ Newman AH, Grundt P, Cyriac G, Deschamps JR, Taylor M, Kumar R, et al. (abril de 2009). "N-(4-(4-(2,3-dicloro- o 2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil)heterobiarilcarboxamidas con cadenas de enlace funcionalizadas como antagonistas del receptor D3 de alta afinidad y enantioselectivos". Journal of Medicinal Chemistry . 52 (8): 2559–2570. doi :10.1021/jm900095y. PMC 2760932 . PMID  19331412. 
  34. ^ Xi ZX, Gardner EL (2007). "Acciones farmacológicas de NGB 2904, un antagonista selectivo del receptor D3 de dopamina, en modelos animales de adicción a las drogas". CNS Drug Reviews . 13 (2): 240–259. doi :10.1111/j.1527-3458.2007.00013.x. PMC 3771110 . PMID  17627675. 
  35. ^ Griffon N, Jeanneteau F, Prieur F, Diaz J, Sokoloff P (septiembre de 2003). "CLIC6, un miembro de la familia de canales intracelulares de cloruro, interactúa con receptores de dopamina tipo D(2)". Investigación cerebral. Investigación cerebral molecular . 117 (1): 47–57. doi :10.1016/S0169-328X(03)00283-3. PMID  14499480.
  36. ^ Binda AV, Kabbani N, Lin R, Levenson R (septiembre de 2002). "Localización de la superficie celular de los receptores de dopamina D2 y D3 mediada por la interacción con la proteína 4.1N". Farmacología molecular . 62 (3): 507–513. doi :10.1124/mol.62.3.507. PMID  12181426. S2CID  19901660.
  37. ^ Krishnamoorthy S, Rajan R, Banerjee M, Kumar H, Sarma G, Krishnan S, et al. (septiembre de 2016). "La variante Ser9Gly del receptor de dopamina D3 se asocia con trastornos del control de impulsos en pacientes con enfermedad de Parkinson". Parkinsonism & Related Disorders . 30 : 13–17. doi :10.1016/j.parkreldis.2016.06.005. PMID  27325396.
  38. ^ Zhi Y, Yuan Y, Si Q, Wang M, Shen Y, Wang L, et al. (15 de abril de 2019). "La asociación entre el polimorfismo DRD3 Ser9Gly y la gravedad de la depresión en la enfermedad de Parkinson". Enfermedad de Parkinson . 2019 : 1642087. doi : 10.1155/2019/1642087 . PMC 6501220. PMID  31143436 . 
  39. ^ Castro-Martínez XH, García-Ruiz PJ, Martínez-García C, Martínez-Castrillo JC, Vela L, Mata M, et al. (Abril de 2018). "Las adicciones conductuales en la enfermedad de Parkinson de aparición temprana están asociadas con variantes de DRD3". Parkinsonismo y trastornos relacionados . 49 : 100-103. doi :10.1016/j.parkreldis.2018.01.010. PMID  29361389.
  40. ^ Rajan R, Krishnan S, Sarma G, Sarma SP, Kishore A (2018). "El receptor de dopamina D3 rs6280 está asociado con la toma de decisiones aberrante en la enfermedad de Parkinson". Práctica clínica de los trastornos del movimiento . 5 (4): 413–416. doi :10.1002/mdc3.12631. PMC 6174438. PMID  30363458 . 

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .