stringtranslate.com

Fosfoinositida 3-quinasa

Las fosfoinositida 3-quinasas ( PI3K ), también llamadas fosfatidilinositol 3-quinasas , son una familia de enzimas involucradas en funciones celulares como el crecimiento, proliferación, diferenciación, motilidad, supervivencia y tráfico intracelular de las células, que a su vez están involucradas en el cáncer.

Las PI3K son una familia de enzimas transductoras de señales intracelulares relacionadas capaces de fosforilar el grupo hidroxilo de tercera posición del anillo de inositol del fosfatidilinositol (PtdIns). [2] La vía, con el oncogén PIK3CA y el gen supresor de tumores PTEN , está implicada en la sensibilidad de los tumores cancerosos a la insulina y al IGF1 , y en la restricción calórica . [3] [4]

Descubrimiento

El descubrimiento de las PI3K por Lewis Cantley y sus colegas comenzó con la identificación de una fosfoinositida quinasa previamente desconocida asociada con la proteína T media del polioma . [5] Observaron una especificidad de sustrato y propiedades cromatográficas únicas de los productos de la lípido quinasa, lo que llevó al descubrimiento de que esta fosfoinosítido quinasa tenía la capacidad sin precedentes de fosforilar fosfoinosítidos en la posición 3' del anillo de inositol. [6] Posteriormente, Cantley y sus colegas demostraron que in vivo la enzima prefiere PtdIns(4,5)P2 como sustrato, produciendo el nuevo fosfoinositido PtdIns(3,4,5)P3 [7] previamente identificado en neutrófilos. [8]

Clases

La familia PI3K se divide en cuatro clases diferentes: Clase I , Clase II , Clase III y Clase IV. Las clasificaciones se basan en la estructura primaria, la regulación y la especificidad del sustrato lipídico in vitro . [9]

Clase I

Las PI3K de clase I catalizan la conversión de fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato (PI(4,5)P 2 ) en fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PI(3,4,5)P 3 ) in vivo . Mientras que in vitro, también se ha demostrado que convierten el fosfatidilinositol (PI) en fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P) y el fosfatidilinositol 4-fosfato (PI4P) en fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato (PI(3,4)P 2 ). , estas reacciones son fuertemente desfavorables in vivo. [10] [11] [12] [13] La PI3K es activada por receptores acoplados a proteína G y receptores de tirosina quinasa . [9]

Las PI3K de clase I son moléculas heterodiméricas compuestas por una subunidad reguladora y una catalítica ; se dividen además entre subconjuntos IA e IB según la similitud de secuencia. Las PI3K de clase IA están compuestas por un heterodímero entre una subunidad catalítica p110 y una subunidad reguladora más corta (a menudo p85). [14] Hay cinco variantes de la subunidad reguladora: las tres variantes de empalme p85α, p55α y p50α , p85β y p55γ . También hay tres variantes de la subunidad catalítica p110 denominadas subunidad catalítica p110α, β o δ. Las primeras tres subunidades reguladoras son todas variantes de empalme del mismo gen ( Pik3r1 ), y las otras dos se expresan mediante otros genes (Pik3r2 y Pik3r3, p85β y p55γ, respectivamente). La subunidad reguladora más expresada es p85α; las tres subunidades catalíticas se expresan mediante genes separados ( Pik3ca , Pik3cb y Pik3cd para p110α , p110β y p110δ , respectivamente). Las dos primeras isoformas de p110 (α y β) se expresan en todas las células, pero p110δ se expresa principalmente en leucocitos y se ha sugerido que evolucionó en paralelo con el sistema inmunológico adaptativo. Las subunidades reguladora p101 y catalítica p110γ comprenden las PI3K de clase IB y están codificadas por un solo gen cada una ( Pik3cg para p110γ y Pik3r5 para p101).

Las subunidades p85 contienen dominios SH2 y SH3 ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 171833). Los dominios SH2 se unen preferentemente a residuos de tirosina fosforilados en el contexto de secuencia de aminoácidos YXXM. [15] [16]

Clases II y III

"Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis" .

Los PI3K de Clase II y III se diferencian de los de Clase I por su estructura y función. La característica distintiva de los PI3K de Clase II es el dominio C-terminal C2. Este dominio carece de residuos Asp críticos para coordinar la unión de Ca 2+ , lo que sugiere que las PI3K de clase II se unen a los lípidos de una manera independiente de Ca 2+ .

La clase II comprende tres isoformas catalíticas (C2α, C2β y C2γ) pero, a diferencia de las clases I y III, no contiene proteínas reguladoras. La clase II cataliza la producción de PI(3)P a partir de PI y PI(3,4)P 2 a partir de PI(4)P; sin embargo, se sabe poco sobre su papel en las células inmunitarias. Sin embargo, se ha demostrado que PI(3,4)P 2 desempeña un papel en la fase de invaginación de la endocitosis mediada por clatrina. [17] C2α y C2β se expresan en todo el cuerpo, pero la expresión de C2γ se limita a los hepatocitos .

Las PI3K de clase III producen solo PI(3)P a partir de PI [9] , pero son más similares a las de clase I en estructura, ya que existen como heterodímeros de una subunidad catalítica ( Vps34 ) y reguladora (Vps15/p150). La clase III parece estar implicada principalmente en el tráfico de proteínas y vesículas. Sin embargo, hay pruebas que demuestran que pueden contribuir a la eficacia de varios procesos importantes para las células inmunitarias, entre ellos la fagocitosis .

Clase IV

Un grupo de enzimas relacionadas más lejanamente a veces se denomina PI3K de clase IV. Está compuesto por ataxia telangiectasia mutada (ATM), ataxia telangiectasia relacionada con Rad3 (ATR), proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) y diana de rapamicina en mamíferos (mTOR). Son proteínas serina/treonina quinasas.

genes humanos

Mecanismo

Los diversos fosfoinosítidos 3-fosforilados que son producidos por PI3K ( PtdIns3P , PtdIns(3,4)P2 , PtdIns(3,5)P2 y PtdIns(3,4,5)P3 ) funcionan en un mecanismo por el cual un grupo variado de proteínas de señalización, que contienen dominios PX , dominios de homología de pleckstrina (dominios PH), dominios FYVE u otros dominios de unión a fosfoinosítidos, se reclutan en varias membranas celulares.

Función

Las PI3K se han relacionado con un grupo extraordinariamente diverso de funciones celulares, incluido el crecimiento, la proliferación, la diferenciación, la motilidad, la supervivencia y el tráfico intracelular de las células. Muchas de estas funciones se relacionan con la capacidad de las PI3K de clase I para activar la proteína quinasa B (PKB, también conocida como Akt) como en la vía PI3K/AKT/mTOR . Las isoformas p110δ y p110γ regulan diferentes aspectos de las respuestas inmunes. Las PI3K también son un componente clave de la vía de señalización de la insulina . De ahí que exista un gran interés en el papel de la señalización de PI3K en la diabetes mellitus . PI3K también participa en la señalización de interleucina (IL4) [ cita necesaria ]

Mecanismo

El dominio de homología de pleckstrina de AKT se une directamente a PtdIns(3,4,5)P3 y PtdIns(3,4)P2 , que son producidos por PI3K activadas. [18] Dado que PtdIns(3,4,5)P3 y PtdIns(3,4)P2 están restringidos a la membrana plasmática, esto da como resultado la translocación de AKT a la membrana plasmática. Del mismo modo, la quinasa-1 dependiente de fosfoinosítido (PDK1 o, raramente denominada PDPK1) también contiene un dominio de homología con pleckstrina que se une directamente a PtdIns(3,4,5)P3 y PtdIns(3,4)P2, lo que provoca que también se translocan a la membrana plasmática tras la activación de PI3K. La interacción de PDK1 activado y AKT permite que AKT sea fosforilada por PDK1 en treonina 308, lo que lleva a una activación parcial de AKT. La activación completa de AKT se produce tras la fosforilación de la serina 473 por el complejo TORC2 de la proteína quinasa mTOR .

Se ha demostrado que la vía PI3K/AKT es necesaria para una gama extremadamente diversa de actividades celulares, en particular la proliferación y supervivencia celular. Por ejemplo, se demostró que participa en la protección de los astrocitos contra la apoptosis inducida por ceramida. [19]

Se han identificado muchas otras proteínas que están reguladas por PtdIns(3,4,5)P3, incluida la tirosina quinasa de Bruton (BTK), el receptor general de fosfoinosítidos-1 (GRP1) y la N-acetilglucosamina unida a O (O-GlcNAc ) transferasa .

PtdIns(3,4,5)P3 también activa los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que activan la GTPasa Rac1, [20] lo que lleva a la polimerización de actina y al reordenamiento citoesquelético. [21]

Cánceres

La clase IA PI3K p110α está mutada en muchos cánceres. Muchas de estas mutaciones hacen que la quinasa sea más activa. Es la quinasa más mutada en el glioblastoma , el tumor cerebral primario más maligno. [22] La PtdIns(3,4,5) P 3 fosfatasa PTEN que antagoniza la señalización de PI3K está ausente en muchos tumores. Además, el receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR que funciona aguas arriba de PI3K se activa mutacionalmente o se sobreexpresa en el cáncer. [22] [23] Por lo tanto, la actividad de PI3K contribuye significativamente a la transformación celular y al desarrollo del cáncer . Se ha demostrado que las células B malignas mantienen una actividad "tónica" del eje PI3K/Akt mediante la regulación positiva de una proteína adaptadora GAB1, y esto también permite que las células B sobrevivan a la terapia dirigida con inhibidores de BCR. [ cita necesaria ]

Aprendizaje y Memoria

Las PI3K también han sido implicadas en la potenciación a largo plazo (LTP). Aún se debate si son necesarios para la expresión o la inducción de LTP. En las neuronas CA1 del hipocampo de ratón , ciertas PI3K forman complejos con receptores AMPA y se compartimentan en la densidad postsináptica de las sinapsis glutamatérgicas . [24] Las PI3K se fosforilan mediante la actividad CaMKII dependiente del receptor NMDA , [25] y luego facilita la inserción de subunidades AMPA-R GluR1 en la membrana plasmática. Esto sugiere que se requieren PI3K para la expresión de LTP. Además, los inhibidores de PI3K abolieron la expresión de LTP en CA1 del hipocampo de rata, pero no afectan su inducción. [26] En particular, la dependencia de la expresión de LTP de fase tardía de las PI3K parece disminuir con el tiempo. [27]

Sin embargo, otro estudio encontró que los inhibidores de PI3K suprimieron la inducción, pero no la expresión, de LTP en el CA1 del hipocampo de ratón. [28] La vía PI3K también recluta muchas otras proteínas en sentido descendente, incluidas mTOR , [29] GSK3β , [30] y PSD-95 . [29] La vía PI3K-mTOR conduce a la fosforilación de p70S6K , una quinasa que facilita la actividad traduccional, [31] [32], lo que sugiere además que las PI3K son necesarias para la fase de síntesis de proteínas de la inducción de LTP.

Las PI3K interactúan con el sustrato del receptor de insulina (IRS) para regular la absorción de glucosa a través de una serie de eventos de fosforilación.

PI 3-quinasas como proteínas quinasas

Muchas PI3K parecen tener actividad serina/treonina quinasa in vitro ; sin embargo, no está claro si esto tiene alguna función in vivo . [ cita necesaria ]

Inhibición

Todos los PI3K son inhibidos por los fármacos wortmanina y LY294002 , aunque ciertos miembros de la familia PI3K de clase II muestran una sensibilidad disminuida. Wortmannin muestra una mejor eficiencia que LY294002 en las posiciones de mutación del punto de acceso (GLU542, GLU545 y HIS1047) [33] [34]

Inhibidores de PI3K como terapéutica

Como wortmannin y LY294002 son inhibidores de amplio rango de PI3K y una serie de proteínas no relacionadas en concentraciones más altas, son demasiado tóxicos para usarse como terapéuticos. [ cita necesaria ] Varias compañías farmacéuticas han desarrollado inhibidores específicos de la isoforma PI3K. A partir de enero de 2019, la FDA aprobó tres inhibidores de PI3K para uso clínico de rutina en humanos: el inhibidor de PIK3CD idelalisib (julio de 2014, NDA 206545), el inhibidor dual de PIK3CA y PIK3CD copanlisib (septiembre de 2017, NDA 209936) y el inhibidor dual de PI3CA y PIK3CD copanlisib (septiembre de 2017, NDA 209936). Duvelisib , inhibidor de PIK3CD y PIK3CG (septiembre de 2018, NDA 211155). La inhibición codirigida de la vía con otras vías como MAPK o PIM se ha destacado como una estrategia terapéutica anticancerígena prometedora, que podría ofrecer beneficios sobre el enfoque monoterapéutico al eludir la señalización compensatoria, ralentizar el desarrollo de resistencia y permitir potencialmente la reducción de dosificación. [35] [36] [37] [38] [39]

Ver también

Referencias

  1. ^ PDB : 2 canales ​; Knight ZA, González B, Feldman ME, Zunder ER, Goldenberg DD, Williams O, et al. (mayo de 2006). "Un mapa farmacológico de la familia PI3-K define el papel de p110alfa en la señalización de la insulina". Celúla . 125 (4): 733–47. doi :10.1016/j.cell.2006.03.035. PMC  2946820 . PMID  16647110.
  2. ^ "mioinositol". Archivado desde el original el 6 de agosto de 2011 . Consultado el 28 de enero de 2006 .
  3. ^ Giese N (2009). "La vía celular a toda marcha previene la respuesta del cáncer a la restricción dietética". PhysOrg.com . Consultado el 22 de abril de 2009 .
  4. ^ Kalaany NY, Sabatini DM (abril de 2009). "Los tumores con activación de PI3K son resistentes a la restricción dietética". Naturaleza . 458 (7239): 725–31. Código Bib :2009Natur.458..725K. doi : 10.1038/naturaleza07782. PMC 2692085 . PMID  19279572. 
  5. ^ Whitman M, Kaplan DR, Schaffhausen B, Cantley L, Roberts TM (1985). "Asociación de la actividad fosfatidilinositol quinasa con polioma T medio competente para la transformación". Naturaleza . 315 (6016): 239–42. Código Bib : 1985Natur.315..239W. doi :10.1038/315239a0. PMID  2987699. S2CID  4337999.
  6. ^ Whitman M, Downes CP, Keeler M, Keller T, Cantley L (abril de 1988). "La fosfatidilinositol quinasa tipo I produce un nuevo fosfatidilinositol-3-fosfato". Naturaleza . 332 (6165): 644–6. Código Bib :1988Natur.332..644W. doi :10.1038/332644a0. PMID  2833705. S2CID  4326568.
  7. ^ Auger KR, Serunian LA, Soltoff SP, Libby P, Cantley LC (abril de 1989). "La fosforilación de tirosina dependiente de PDGF estimula la producción de nuevos polifosfoinosítidos en células intactas". Celúla . 57 (1): 167–75. doi :10.1016/0092-8674(89)90182-7. PMID  2467744. S2CID  22154860.
  8. ^ Traynor-Kaplan AE, Harris AL, Thompson BL, Taylor P, Sklar LA (julio de 1988). "Un fosfolípido que contiene tetrakisfosfato de inositol en neutrófilos activados". Naturaleza . 334 (6180): 353–6. Código Bib :1988Natur.334..353T. doi :10.1038/334353a0. PMID  3393226. S2CID  4263472.
  9. ^ abc Leevers SJ, Vanhaesebroeck B, Waterfield MD (abril de 1999). "Señalización mediante fosfoinositido 3-quinasas: los lípidos cobran protagonismo". Opinión actual en biología celular . 11 (2): 219–25. doi :10.1016/S0955-0674(99)80029-5. PMID  10209156.
  10. ^ Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT (agosto de 2017). "La vía PI3K en las enfermedades humanas". Celúla . 170 (4): 605–635. doi :10.1016/j.cell.2017.07.029. PMC 5726441 . PMID  28802037. 
  11. ^ Jean S, Kiger AA (marzo de 2014). "Clases de fosfoinositida 3-quinasas de un vistazo". Revista de ciencia celular . 127 (parte 5): 923–8. doi :10.1242/jcs.093773. PMC 3937771 . PMID  24587488. 
  12. ^ Vanhaesebroeck B, Stephens L, Hawkins P (febrero de 2012). "Señalización PI3K: el camino hacia el descubrimiento y la comprensión". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 13 (3): 195–203. doi :10.1038/nrm3290. PMID  22358332. S2CID  6999833.
  13. ^ Okkenhaug K (enero de 2013). "Señalización de la familia de fosfoinositida 3-quinasa en células inmunes". Revista Anual de Inmunología . 31 (2): 675–704. doi :10.1146/annurev-immunol-032712-095946. PMC 4516760 . PMID  23330955. 
  14. ^ Carpenter CL, Duckworth BC, Auger KR, Cohen B, Schaffhausen BS, Cantley LC (noviembre de 1990). "Purificación y caracterización de fosfoinositida 3-quinasa de hígado de rata". La Revista de Química Biológica . 265 (32): 19704–11. doi : 10.1016/S0021-9258(17)45429-9 . PMID  2174051.
  15. ^ Songyang Z, Shoelson SE, Chaudhuri M, Gish G, Pawson T, Haser WG y otros. (Marzo de 1993). "Los dominios SH2 reconocen secuencias de fosfopéptidos específicas". Celúla . 72 (5): 767–78. doi : 10.1016/0092-8674(93)90404-E . PMID  7680959.
  16. ^ Yoakim M, Hou W, Songyang Z, Liu Y, Cantley L, Schaffhausen B (septiembre de 1994). "El análisis genético de un dominio SH2 de fosfatidilinositol 3-quinasa revela determinantes de especificidad". Biología Molecular y Celular . 14 (9): 5929–38. doi :10.1128/MCB.14.9.5929. PMC 359119 . PMID  8065326. 
  17. ^ Posor Y, Eichhorn-Grünig M, Haucke V (junio de 2015). "Fosfoinosítidos en endocitosis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de lípidos . 1851 (6): 794–804. doi :10.1016/j.bbalip.2014.09.014. PMID  25264171.
  18. ^ Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC, Toker A (enero de 1997). "Regulación directa del producto del protooncogén Akt por fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato". Ciencia . 275 (5300): 665–8. doi : 10.1126/ciencia.275.5300.665. PMID  9005852. S2CID  31186873.
  19. ^ Gómez Del Pulgar T, De Ceballos ML, Guzmán M, Velasco G (septiembre de 2002). "Los cannabinoides protegen a los astrocitos de la apoptosis inducida por ceramidas a través de la vía fosfatidilinositol 3-quinasa / proteína quinasa B". La Revista de Química Biológica . 277 (39): 36527–33. doi : 10.1074/jbc.M205797200 . PMID  12133838.
  20. ^ Welch HC, Coadwell WJ, Stephens LR, Hawkins PT (julio de 2003). "Activación de Rac dependiente de fosfoinositida 3-quinasa". Cartas FEBS . 546 (1): 93–7. doi : 10.1016/s0014-5793(03)00454-x . PMID  12829242.
  21. ^ Jaffe AB, Salón A (2005). "Rho GTPasas: bioquímica y biología". Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 21 : 247–69. doi : 10.1146/annurev.cellbio.21.020604.150721. PMID  16212495.
  22. ^ ab Bleeker FE, Lamba S, Zanon C, Molenaar RJ, Hulsebos TJ, Troost D, et al. (septiembre de 2014). "Perfil mutacional de quinasas en glioblastoma". Cáncer BMC . 14 : 718. doi : 10.1186/1471-2407-14-718 . PMC 4192443 . PMID  25256166. 
  23. ^ Bleeker FE, Molenaar RJ, Leenstra S (mayo de 2012). "Avances recientes en la comprensión molecular del glioblastoma". Revista de Neurooncología . 108 (1): 11–27. doi :10.1007/s11060-011-0793-0. PMC 3337398 . PMID  22270850. 
  24. ^ Man HY, Wang Q, Lu WY, Ju W, Ahmadian G, Liu L, et al. (mayo de 2003). "Se requiere la activación de la PI3-quinasa para la inserción del receptor AMPA durante la LTP de mEPSC en neuronas cultivadas del hipocampo". Neurona . 38 (4): 611–24. doi : 10.1016/S0896-6273(03)00228-9 . PMID  12765612.
  25. ^ Joyal JL, Burks DJ, Pons S, Matter WF, Vlahos CJ, White MF, Sacks DB (noviembre de 1997). "La calmodulina activa la fosfatidilinositol 3-quinasa". La Revista de Química Biológica . 272 (45): 28183–6. doi : 10.1074/jbc.272.45.28183 . PMID  9353264.
  26. ^ Sanna PP, Cammalleri M, Berton F, Simpson C, Lutjens R, Bloom FE, Francesconi W (mayo de 2002). "La fosfatidilinositol 3-quinasa es necesaria para la expresión, pero no para la inducción o el mantenimiento de la potenciación a largo plazo en la región CA1 del hipocampo". La Revista de Neurociencia . 22 (9): 3359–65. doi :10.1523/JNEUROSCI.22-09-03359.2002. PMC 6758361 . PMID  11978812. 
  27. ^ Karpova A, Sanna PP, Behnisch T (febrero de 2006). "Implicación de múltiples vías dependientes de fosfatidilinositol 3-quinasa en la persistencia de la expresión de potenciación a largo plazo de fase tardía". Neurociencia . 137 (3): 833–41. doi : 10.1016/j.neuroscience.2005.10.012. PMID  16326012. S2CID  38232127.
  28. ^ Opazo P, Watabe AM, Grant SG, O'Dell TJ (mayo de 2003). "La fosfatidilinositol 3-quinasa regula la inducción de potenciación a largo plazo a través de mecanismos independientes de la quinasa relacionados con señales extracelulares". La Revista de Neurociencia . 23 (9): 3679–88. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-09-03679.2003. PMC 6742185 . PMID  12736339. 
  29. ^ ab Yang PC, Yang CH, Huang CC, Hsu KS (febrero de 2008). "La activación de la fosfatidilinositol 3-quinasa es necesaria para la modificación de la plasticidad sináptica del hipocampo inducida por el protocolo de estrés". La Revista de Química Biológica . 283 (5): 2631–43. doi : 10.1074/jbc.M706954200 . PMID  18057005.
  30. ^ Peineau S, Taghibiglou C, Bradley C, Wong TP, Liu L, Lu J, et al. (Marzo de 2007). "LTP inhibe LTD en el hipocampo mediante la regulación de GSK3beta". Neurona . 53 (5): 703–17. doi : 10.1016/j.neuron.2007.01.029 . PMID  17329210. S2CID  6903401.
  31. ^ Toker A, Cantley LC (junio de 1997). "Señalización a través de los productos lipídicos de la fosfoinositida-3-OH quinasa". Naturaleza . 387 (6634): 673–6. Código Bib :1997Natur.387..673T. doi : 10.1038/42648 . PMID  9192891. S2CID  4347728.
  32. ^ Cammalleri M, Lütjens R, Berton F, King AR, Simpson C, Francesconi W, Sanna PP (noviembre de 2003). "Papel de tiempo restringido para la activación dendrítica de la vía mTOR-p70S6K en la inducción de la potenciación a largo plazo de fase tardía en el CA1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (24): 14368–73. Código bibliográfico : 2003PNAS..10014368C. doi : 10.1073/pnas.2336098100 . PMC 283598 . PMID  14623952. 
  33. ^ Kumar DT, Doss CG (1 de enero de 2016). Investigación del efecto inhibidor de la wortmanina en la mutación del punto de acceso en el codón 1047 del dominio quinasa PIK3CA: un enfoque de dinámica molecular y acoplamiento molecular . vol. 102, págs. 267–97. doi :10.1016/bs.apcsb.2015.09.008. ISBN 9780128047958. PMID  26827608. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  34. ^ Sudhakar N, Priya Doss CG, Thirumal Kumar D, Chakraborty C, Anand K, Suresh M (2 de enero de 2016). "Descifrar el impacto de las mutaciones somáticas en el exón 20 y el exón 9 del gen PIK3CA en tumores de mama entre mujeres indias mediante un enfoque de dinámica molecular". Revista de estructura y dinámica biomoleculares . 34 (1): 29–41. doi :10.1080/07391102.2015.1007483. PMID  25679319. S2CID  205575161.
  35. ^ Malone T, Schäfer L, Simon N, Heavey S, Cuffe S, Finn S, et al. (Marzo de 2020). "Perspectivas actuales sobre cómo apuntar a las quinasas PIM para superar los mecanismos de resistencia a los medicamentos y evasión inmune en el cáncer" (PDF) . Farmacología y Terapéutica . 207 : 107454. doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.107454. PMID  31836451. S2CID  209357486.
  36. ^ Luszczak S, Kumar C, Sathyadevan VK, Simpson BS, Gately KA, Whitaker HC, Heavey S (2020). "Inhibición de la quinasa PIM: enfoques terapéuticos codirigidos en el cáncer de próstata". Transducción de señales y terapia dirigida . 5 : 7. doi : 10.1038/s41392-020-0109-y. PMC 6992635 . PMID  32025342. 
  37. ^ Heavey S, Dowling P, Moore G, Barr MP, Kelly N, Maher SG y col. (Enero de 2018). "Desarrollo y caracterización de un panel de fosfatidilinositida 3-quinasa, objetivo de mamíferos de líneas celulares de cáncer de pulmón resistentes a inhibidores de rapamicina". Informes científicos . 8 (1): 1652. Código bibliográfico : 2018NatSR...8.1652H. doi :10.1038/s41598-018-19688-1. PMC 5786033 . PMID  29374181. 
  38. ^ Heavey S, Godwin P, Baird AM, Barr MP, Umezawa K, Cuffe S, et al. (octubre de 2014). "Dirección estratégica del eje PI3K-NFκB en NSCLC resistente al cisplatino". Biología y terapia del cáncer . 15 (10): 1367–77. doi :10.4161/cbt.29841. PMC 4130730 . PMID  25025901. 
  39. ^ Heavey S, O'Byrne KJ, Gately K (abril de 2014). "Estrategias para codirigido a la vía PI3K/AKT/mTOR en NSCLC". Reseñas de tratamientos contra el cáncer . 40 (3): 445–56. doi :10.1016/j.ctrv.2013.08.006. PMID  24055012.

Otras lecturas

enlaces externos