El síndrome ligado al cromosoma X ( síndrome IPEX ) es una enfermedad autoinmune rara . Es uno de los síndromes poliendocrinos autoinmunes . Con mayor frecuencia, IPEX se presenta con enteropatía autoinmune , dermatitis (eccema) y endocrinopatía autoinmune (con mayor frecuencia diabetes tipo 1 ), pero existen otras presentaciones. [5]
IPEX es causada por mutaciones en el gen FOXP3 , que codifica el factor de transcripción forkhead box P3 ( FOXP3 ). Se considera ampliamente que FOXP3 es el regulador maestro del linaje de células T reguladoras (T reg ). [6] [7] La mutación FOXP3 puede provocar la disfunción de los T regs CD4 + . En personas sanas, los T reg mantienen la homeostasis inmune . [8] Cuando hay una mutación nociva en FOXP3 , los T regs no funcionan correctamente y causan autoinmunidad . [8] [9]
La aparición de IPEX suele ocurrir en la infancia . Si no se trata, suele ser mortal a los 2 o 3 años de edad. [10] [11] Un trasplante de médula ósea generalmente se considera la mejor opción de tratamiento. [11] IPEX afecta exclusivamente a los hombres y se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X ; [1] [2] las mujeres portadoras de mutaciones patógenas de FOXP3 no presentan síntomas y no se conocen casos femeninos. [4]
La tríada clásica describe los síntomas más comunes de IPEX: diarrea intratable , diabetes tipo 1 y eccema . Los síntomas suelen comenzar poco después del nacimiento. [12]
Otros síntomas incluyen: enfermedad de la tiroides , disfunción renal , trastornos sanguíneos , infecciones frecuentes, anemia hemolítica autoinmune y alergias alimentarias, entre otros. [10]
La endocrinopatía más común asociada con IPEX es la diabetes tipo 1 , especialmente la diabetes neonatal . En este tipo de diabetes, el sistema inmunológico ataca a las células productoras de insulina . Esto hace que el páncreas no pueda producir insulina . La diabetes puede dañar permanentemente el páncreas . [13]
Los trastornos de la tiroides también son comunes. [14]
La enteropatía más común asociada con IPEX es la diarrea intratable . También son frecuentes los vómitos y la gastritis . Otras manifestaciones incluyen enfermedad celíaca , colitis ulcerosa e íleo . [14]
La forma más común de afectación de la piel es la dermatitis . Puede presentarse en tres formas: eczematiforme (principalmente dermatitis atópica ), ictiosiforme, psoriasiforme o una combinación. Otras manifestaciones cutáneas pueden incluir queilitis , onicodistrofia y alopecia . [14]
Los pacientes IPEX suelen nacer con peso y longitud normales a término. Sin embargo, los primeros síntomas pueden presentarse en los primeros días de vida, [15] y algunos casos reportados etiquetan a los recién nacidos con restricción del crecimiento intrauterino y evidencia de meconio en el líquido amniótico . [dieciséis]
El síndrome IPEX se hereda en los hombres con un patrón recesivo ligado al cromosoma X a través del gen FOXP3 . La ubicación citogenética de FOXP3 es Xp11.23. [6] [7] El gen FOXP3 tiene 12 exones y su marco abierto de lectura completa codifica 431 aminoácidos . FOXP3 es un miembro de la familia FKH de factores de transcripción y contiene un dominio amino terminal rico en prolina (PRR) , un dedo de zinc central (ZF) y un dominio de cremallera de leucina (LZ) importantes para las interacciones proteína-proteína. También tiene un dominio FKH carboxilo terminal necesario para la localización nuclear y la actividad de unión al ADN. En humanos, los exones 2 y 7 pueden ser empalmados y excluidos de la proteína . [17]
Se ha encontrado una gran variedad de mutaciones , incluidas sustituciones de bases únicas, deleciones y mutaciones de empalme. Los datos de 2018 describen más de 70 mutaciones en el gen FOXP3 que conducen al síndrome IPEX. Este número ha crecido dramáticamente en la última década. [18] En 2010 solo se conocían en la literatura 20 mutaciones de FOXP3 . [19] Algunas mutaciones causan un mal funcionamiento en la expresión de FOXP3 , lo que conduce a un defecto en la producción de Treg . Esas personas no tienen células T reg CD4+/CD25+/FOXP3+ circulantes . Se ha descrito una expresión reducida de FOXP3, y estos individuos pueden expresar niveles normales de proteína disfuncional, lo que conduce a síntomas leves durante el período neonatal o más adelante en la vida. Otros individuos no expresan la proteína FOXP3. [20] Una ubicación común para la mutación de FOXP3 que conduce a la expresión de una proteína que funciona mal es el dominio de unión al ADN llamado dominio forkhead . La mutación hace que la proteína truncada sea incapaz de unirse a su sitio de unión al ADN . Esto perjudica su función en lo que respecta al desarrollo y funcionamiento de Treg . La ausencia o disfunción de T regs provoca síntomas autoinmunes . [19]
FOXP3 puede funcionar como represor y transactivador de células T reg dependiendo de sus interacciones con otras proteínas. La expresión de FOXP3 se caracteriza por controlar la transcripción , influir en los cambios epigenéticos y las modificaciones postranscripcionales . El dominio represor N-terminal de FOXP3 puede cambiar la transcripción o la regulación epigenética de las células T reg . La actividad transcripcional se altera mediante interacciones entre el dominio N-terminal y Eos , que se asocia con CtBP1 y forma un complejo correpresor . Este complejo se une al promotor de IL2 y permite que FOXP3 reprima la transcripción de IL2 en las células T reg . FOXP3 forma complejos con la histona desacetilasa (HDAC)7 , HDAC9 y la histona acetil transferasa TIP60 , que altera la actividad epigenética de las células Treg . El dominio N-terminal de FOXP3 también puede antagonizar los factores de transcripción RORγ y RORα, inhibiendo así la diferenciación de las células TH17 . FOXP3 está vinculado a la señalización de TCR mediante factores de transcripción posteriores. Todos estos hallazgos verifican la importancia de FOXP3 en la regulación de la actividad transcripcional y la represión en las células T reg . [17]
La detección temprana de la enfermedad es crucial porque IPEX tiene un alto nivel de mortalidad si no se trata. [20] IPEX generalmente se diagnostica según los siguientes criterios: [1] [4]
Las personas con IPEX normalmente necesitarán atención de apoyo en un hospital. El más común es el tratamiento nutricional para la enteropatía y la terapia con insulina para la diabetes tipo 1. El tratamiento IPEX tiende a centrarse en controlar los síntomas, reducir la autoinmunidad y/o tratar afecciones secundarias. Por lo general, el tratamiento implicará inmunosupresión. [11]
Los medicamentos utilizados incluyen:
Actualmente, el tratamiento estándar para IPEX es un trasplante de médula ósea. Si se logra el quimerismo donante-receptor, los individuos con IPEX pueden lograr una remisión completa. [11]
En 1982, Powell et al. publicaron un informe de caso de una familia con 19 hombres afectados por un síndrome ligado al cromosoma X con síntomas que incluían poliendocrinopatía y diarrea. Los síntomas más comunes en esta familia fueron enteropatía grave, diabetes tipo 1 y dermatitis. Sólo 2 de los 19 varones afectados de la familia sobrevivieron más de 3 años. Estos individuos vivieron entre 10 y 30 años. [21] El estudio de Powel ahora se considera ampliamente como la primera documentación de IPEX. [ cita necesaria ]
Scurfy es un tipo de ratón modelo utilizado para la investigación en inmunología . A los ratones Scurfy se les han insertado 2 pares de bases dentro del gen FOXP3. Esto conduce a una mutación del marco de lectura en el gen FOXP3 y la proteína expresada se trunca, provocando una deficiencia funcional de las células Treg. Luego, las células T CD4 + autorreactivas y las células inflamatorias causan daño tisular. [22] Los ratones con caspa tienen el bazo y los ganglios linfáticos agrandados , ojos rojos entrecerrados y piel escamosa o "erizada". Los ratones también tienen problemas de inmunidad y tienden a morir aproximadamente 3 semanas después del nacimiento. [18] Entre 2000 y 2001, múltiples estudios confirmaron que IPEX es el equivalente humano de los ratones con caspa y que el gen FOXP3 es el responsable. [10]
