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Hsp70

Diagrama esquemático que destaca el papel de la HSP70 en las patologías. La HSP70 intracelular protectora disminuye mientras que los niveles de la HSP70 extracelular inflamatoria aumentan. Este desequilibrio conduce a la progresión de la enfermedad.

Las proteínas de choque térmico de 70 kilodalton ( Hsp70 s o DnaK ) son una familia de proteínas de choque térmico conservadas y expresadas de forma ubicua . Existen proteínas con una estructura similar en prácticamente todos los organismos vivos. Las Hsp70 localizadas intracelularmente son una parte importante de la maquinaria celular para el plegamiento de proteínas , realizando funciones de chaperona y ayudando a proteger a las células de los efectos adversos del estrés fisiológico . [2] [3] Además, las Hsp70 unidas a la membrana se han identificado como un objetivo potencial para terapias contra el cáncer [4] y sus contrapartes localizadas extracelularmente se han identificado como que tienen estructuras unidas a la membrana y libres de membrana. [5]

Descubrimiento

Los miembros de la familia Hsp70 se regulan positivamente de forma muy intensa por el estrés térmico y los productos químicos tóxicos , en particular metales pesados ​​como el arsénico, el cadmio, el cobre, el mercurio, etc. El choque térmico fue descubierto originalmente por Ferruccio Ritossa en la década de 1960, cuando un trabajador de laboratorio aumentó accidentalmente la temperatura de incubación de Drosophila (moscas de la fruta). Al examinar los cromosomas, Ritossa encontró un "patrón de hinchazón" que indicaba la transcripción genética elevada de una proteína desconocida. [6] [7] Esto se describió más tarde como la "respuesta al choque térmico" y las proteínas se denominaron "proteínas de choque térmico" (Hsps).

Estructura

(a) Los dominios esquemáticos de la Hsp70. La Hsp70 consta de dos dominios funcionales altamente conservados que incluyen un NBD y un dominio de unión al sustrato (SBD) C-terminal, también un motivo EEVD en C-terminal. El NBD contiene el bolsillo de ATP/ADP que se une y El SBD contiene un bolsillo de unión al sustrato que interactúa con polipéptidos extendidos como sustrato, un subdominio α-helicoidal del lado C-terminal del SBD forma una tapa flexible. El motivo EEVD participa en la unión a co-chaperonas y otras HSP. (b) La secuencia completa de aminoácidos de la Hsp70 humana (identificador UniProtKB: P0DMV8) como un miembro principal inducible por estrés de la familia Hsp70. (c) Estructuras secundarias de la Hsp70 virtualizadas utilizando el software VMD 1.9.1. Hsp70, proteína de choque térmico de 70 kDa; NBD, dominio de unión de nucleótidos en el extremo N; SBD, dominio de unión del sustrato en el extremo C. [8]

Las proteínas Hsp70 tienen tres dominios funcionales principales :

Fosforilación de residuos de serina aislados por la proteína quinasa.

La fosforilación de proteínas, una modificación postraduccional, ayuda a regular la función de las proteínas e implica la fosforilación de aminoácidos con grupos hidroxilo en sus cadenas laterales (entre eucariotas). Los aminoácidos serina, treonina y tirosina son objetivos comunes de fosforilación. La fosforilación de Hsp70 se ha convertido en un punto de mayor exploración en la literatura científica relativamente recientemente. Una publicación de 2020 sugiere que la fosforilación de un residuo de serina entre el NBD y el dominio de unión al sustrato en las Hsp70 de levadura conduce a una reducción drástica de la respuesta normal al choque térmico de la Hsp70. [10] Esta desactivación a través de la fosforilación de una proteína es un motivo común en la regulación de proteínas y demuestra cómo cambios relativamente pequeños en la estructura de la proteína pueden tener efectos biológicamente significativos en la función de la proteína.

Función

El sistema Hsp70 interactúa con segmentos peptídicos extendidos de proteínas, así como con proteínas parcialmente plegadas, para provocar la agregación de proteínas en vías clave para regular negativamente la actividad. [11] [8] Cuando no interactúa con un péptido sustrato, Hsp70 suele estar en un estado unido a ATP. Hsp70 por sí mismo se caracteriza por una actividad ATPasa muy débil , de modo que la hidrólisis espontánea no se producirá durante muchos minutos. A medida que las proteínas recién sintetizadas emergen de los ribosomas , el dominio de unión al sustrato de Hsp70 reconoce secuencias de residuos de aminoácidos hidrófobos e interactúa con ellos. Esta interacción espontánea es reversible y, en el estado unido a ATP, Hsp70 puede unirse y liberar péptidos con relativa libertad . Sin embargo, la presencia de un péptido en el dominio de unión estimula la actividad ATPasa de Hsp70, lo que aumenta su tasa normalmente lenta de hidrólisis de ATP. Cuando el ATP se hidroliza a ADP, el bolsillo de unión de Hsp70 se cierra, uniendo firmemente la cadena peptídica ahora atrapada. Otro factor que acelera la hidrólisis del ATP son las llamadas cochaperonas de dominio J: principalmente Hsp40 en eucariotas y DnaJ en procariotas . Estas cochaperonas aumentan drásticamente la actividad ATPasa de Hsp70 en presencia de péptidos que interactúan.

Función de la Hsp70 tanto en el (re)plegamiento como en la degradación de la proteína cliente mal plegada. (a) Esquema del ciclo ATP-ADP de la Hsp70 para el (re)plegamiento de la proteína cliente que provoca un cambio conformacional de la chaperona, hidrólisis e intercambio de ATP. (b) Complejo Hsp70-CHIP que promueve la ubiquitinación de la proteína cliente y la degradación proteasomal. CHIP interactúa con el dominio TPR de la Hsp70 y actúa como una ubiquitina ligasa para los clientes. CHIP, inmunoprecipitación de cromatina; Hsp70, proteína de choque térmico de 70 kDa; TPR, dominio de repetición tetratricopeptídica [8]

Al unirse firmemente a secuencias de péptidos parcialmente sintetizados (proteínas incompletas), la Hsp70 evita que se agreguen y se vuelvan no funcionales. Una vez que se sintetiza toda la proteína, un factor de intercambio de nucleótidos ( GrpE procariota , BAG1 eucariota y HspBP1 se encuentran entre los que se han identificado) estimula la liberación de ADP y la unión de ATP fresco, abriendo el bolsillo de unión. La proteína queda entonces libre para plegarse por sí sola o para ser transferida a otras chaperonas para su posterior procesamiento. [ 12] HOP (la proteína organizadora Hsp70 /Hsp90 ) puede unirse tanto a Hsp70 como a Hsp90 al mismo tiempo y media la transferencia de péptidos de Hsp70 a Hsp90. [13]

La Hsp70 también ayuda en el transporte transmembrana de proteínas, estabilizándolas en un estado parcialmente plegado. También se sabe que está fosforilada [14], lo que regula varias de sus funciones. [15] [16] [17]

Las proteínas Hsp70 pueden actuar para proteger a las células del estrés térmico u oxidativo. Estos estreses normalmente actúan para dañar las proteínas, causando un desdoblamiento parcial y posible agregación. Al unirse temporalmente a los residuos hidrófobos expuestos por el estrés, Hsp70 evita que estas proteínas parcialmente desnaturalizadas se agreguen y les inhibe el replegamiento. El bajo ATP es característico del choque térmico y la unión sostenida se considera una supresión de la agregación, mientras que la recuperación del choque térmico implica la unión del sustrato y el ciclo de nucleótidos. En un anaerobio termófilo ( Thermotoga maritima ), la Hsp70 demuestra una unión sensible a la oxidación-reducción a los péptidos modelo, lo que sugiere un segundo modo de regulación de la unión basado en el estrés oxidativo.

La Hsp70 parece ser capaz de participar en la eliminación de proteínas dañadas o defectuosas. La interacción con CHIP ( proteína que interactúa con el extremo carboxilo terminal de la Hsp70 ), una ligasa de ubiquitina E3, permite que la Hsp70 pase proteínas a las vías de ubiquitinación y proteólisis de la célula . [18]

Finalmente, además de mejorar la integridad general de la proteína, Hsp70 inhibe directamente la apoptosis . [19] Una característica distintiva de la apoptosis es la liberación de citocromo c , que luego recluta Apaf-1 y dATP/ATP en un complejo de apoptosoma . Este complejo luego escinde la procaspasa-9, activando la caspasa-9 y eventualmente induciendo la apoptosis a través de la activación de la caspasa 3. Hsp70 inhibe este proceso al bloquear el reclutamiento de procaspasa-9 al complejo de apoptosoma Apaf-1/dATP/citocromo c. No se une directamente al sitio de unión de la procaspasa-9, pero probablemente induce un cambio conformacional que hace que la unión de la procaspasa-9 sea menos favorable. Se ha demostrado que Hsp70 interactúa con la proteína sensora de estrés del retículo endoplasmático IRE1alpha, protegiendo así a las células de la apoptosis inducida por estrés del RE. Esta interacción prolongó el empalme del ARNm de XBP-1, induciendo así una regulación positiva de la transcripción de los objetivos del XBP-1 empalmado, como EDEM1, ERdj4 y P58IPK, rescatando a las células de la apoptosis. [20] Otros estudios sugieren que la Hsp70 puede desempeñar un papel antiapoptótico en otros pasos, pero no está involucrada en la apoptosis mediada por el ligando Fas (aunque la Hsp 27 sí lo está). Por lo tanto, la Hsp70 no solo salva componentes importantes de la célula (las proteínas), sino que también salva directamente a la célula en su conjunto. Teniendo en cuenta que las proteínas de respuesta al estrés (como la Hsp70) evolucionaron antes que la maquinaria apoptótica, el papel directo de la Hsp70 en la inhibición de la apoptosis proporciona una imagen evolutiva interesante de cómo la maquinaria más reciente (apoptótica) acomodó la maquinaria anterior (Hsps), alineando así la integridad mejorada de las proteínas de una célula con las mejores posibilidades de supervivencia de esa célula en particular.

En ratones, la Hsp70 humana recombinante exógena (eHsp70), administrada por vía intranasal , aumenta la esperanza de vida. Aunque la esperanza de vida máxima aumentó solo moderadamente, la tasa de mortalidad general en los animales tratados fue mucho menor en comparación con el grupo de control. Además, este tratamiento con eHsp70 mejora el aprendizaje y la memoria de los ratones en la vejez y aumenta su curiosidad. [21]

Cáncer

La Hsp70 se sobreexpresa en el melanoma maligno [22] y se subexpresa en el cáncer de células renales . [23] [24] En la línea celular de cáncer de mama (MCF7) se ha descubierto que no solo la Hsp90 interactuaba con el receptor de estrógeno alfa (ERα), sino que también la Hsp70-1 y la Hsc70 interactuaban con el ERα. [25]

Dado el papel de las proteínas de choque térmico como un antiguo sistema de defensa para estabilizar las células y eliminar las células viejas y dañadas, este sistema ha sido cooptado por las células cancerosas para promover su crecimiento. [26] Se ha demostrado que el aumento de Hsp70 en particular inhibe la apoptosis de las células cancerosas, [27] y se ha demostrado que el aumento de Hsp70 está asociado con o induce directamente el cáncer de endometrio, [28] pulmón, [29] colon, [30] próstata, [31] y mama [32] , así como la leucemia. [33] La Hsp70 en las células cancerosas puede ser responsable de la tumorigénesis y la progresión tumoral al proporcionar resistencia a la quimioterapia. Se ha demostrado que la inhibición de la Hsp70 reduce el tamaño de los tumores y puede causar su regresión completa. [34] La Hsp70/Hsp90 es un objetivo particularmente atractivo para la terapéutica, porque está regulada por la inhibición de su actividad ATPasa, mientras que otras HSP están reguladas por nucleótidos. [35] Se han diseñado varios inhibidores de Hsp70 que actualmente se encuentran en ensayos clínicos, [36] aunque hasta ahora los inhibidores de HSP90 han tenido más éxito. [37] Además, se ha demostrado que Hsp70 es un regulador del sistema inmunológico, que lo activa como un antígeno. [38] Por lo tanto, se ha sugerido que la Hsp70 derivada de tumores es una posible vacuna [39] o una vía para atacar la inmunoterapia. [40] Dada la mayor expresión de Hsp70 en el cáncer, se ha sugerido como un biomarcador para el pronóstico del cáncer, con niveles altos que presagian un mal pronóstico. [41] Un mecanismo oncogénico ilustra cómo las vesículas extracelulares que expresan HSP70 son producidas por células proliferativas de leucemia linfoblástica aguda y pueden atacar y comprometer un sistema de hematopoyesis saludable durante el desarrollo de la leucemia. [42]

Expresión en el tejido cutáneo

Se ha demostrado que tanto la Hsp70 como la HSP47 se expresan en la dermis y la epidermis después de la irradiación láser , y los cambios espaciales y temporales en los patrones de expresión de la HSP definen la zona de daño térmico inducido por el láser y el proceso de curación en los tejidos. La Hsp70 puede definir bioquímicamente la zona de daño térmico en la que las células son el objetivo de la destrucción, y la HSP47 puede ilustrar el proceso de recuperación del daño inducido térmicamente. [43] La HSP70 ayuda a proteger la piel contra el aumento de melanina y la formación de arrugas inducidas debido a la exposición a los rayos UV. [44]

Neurodegeneración

La inhibición de Hsp90 conduce a la sobreexpresión de Hsp70 y Hsp40, que puede canalizar la proteína mal plegada para la degradación del proteasoma, lo que potencialmente puede inhibir la progresión de enfermedades neurodegenerativas. [45] Por ejemplo, la sobreexpresión de Hsp70 en células de neuroglioma humano transfectadas con alfa-sinucleína mutante condujo a un 50% menos de especies de alfa-sinucleína oligomérica, [46] lo que apunta a la posibilidad de que aumentar su expresión podría disminuir la propagación de la enfermedad de Parkinson. De manera similar, la sobreexpresión de Hsp70 suprimió la agregación dependiente de poli-Q y la neurodegeneración en cultivos celulares, levaduras [47] , modelos de moscas [48] y ratones [49] , y la eliminación de hsp70 aumentó el tamaño de los cuerpos de inclusión de poliQ, [50] lo que sugiere que aumentar su expresión podría ayudar a prevenir la enfermedad de Huntington. De manera similar, se han demostrado reducciones en Hsp70 en modelos de ratones transgénicos de ELA y pacientes con ELA esporádica. [51] Por último, se ha propuesto una mayor expresión o actividad de Hsp70 como método para prevenir la progresión de la enfermedad de Alzheimer, porque la reducción de Hsp70 promovía la toxicidad de A-beta, [52] y se ha demostrado que Hsp70 promueve la estabilidad de tau, mientras que los niveles de Hsp70 disminuyen en tauopatías como la enfermedad de Alzheimer. [53] Dada la compleja interacción entre las diferentes proteínas chaperonas, el desarrollo terapéutico en este campo está dirigido a investigar cómo se puede manipular la red de chaperonas en su conjunto y el efecto de esta manipulación en la progresión de la enfermedad neurodegenerativa, pero el equilibrio de los niveles de Hsp70 y Hsp90 parece ser central en esta fisiopatología.

En la diabetes

Las fluctuaciones en los niveles de la chaperona HSP70 afectan la homeostasis. La diabetes conduce a varias enfermedades de la microvasculatura como la retinopatía, los receptores tipo Toll son parte integral del sistema inmunológico innato y la eHSP70 se une a los receptores tipo Toll y activa la vía MyD88, estimulando aún más el NF-kB, citocinas como TNFα e IL1β, aumentando la producción de especies reactivas de oxígeno que contribuyen a la resistencia a la insulina y la diabetes. Mientras que hay una disminución en los niveles de iHSP70. [54]

En enfermedades cardiovasculares

La HSP70 es una chaperona con presencia ubicua. [55] Es crucial en el sistema cardiovascular. La HSP70 normalmente ayuda en el plegamiento y agregación de proteínas; cuando está presente en la célula, funciona como una molécula antiinflamatoria; sin embargo, en condiciones de estrés, se localiza en el medio extracelular, donde está involucrada en la inducción de vías inflamatorias y contribuye a la patogénesis de la enfermedad. [56] Está bien establecido que los niveles intracelulares de HSP70 (iHSP70) juegan un papel protector, mientras que los niveles extracelulares de HSP70 (eHSP70) en la sangre circulante están vinculados a la fisiopatología en la microvasculatura y la microvasculatura, lo que resulta en una variedad de enfermedades cardiovasculares. Los homólogos de HSP70 identificados en el citosol humano incluyen HSPA1A, HSPA1B, HSPA1L, HSPA12B, HSPA13, HSPA14 mientras que HSPA9 en las mitocondrias. La HSP70 actúa como DAMP y activa la respuesta inmune innata que está involucrada en la progresión de la enfermedad cardiovascular. [57]

La proteína chaperona actúa como un autoantígeno en la aterosclerosis. El aumento del estrés oxidativo provoca la formación de LDL oxidada de alta densidad, el primer evento en la formación de la placa. Esto activa la HSP70 y su promotor en las células endoteliales y del músculo liso, lo que contribuye a la aterosclerosis al inducir la expresión de la vía JAK/STAT. [58] [59]

La HSP70 también está relacionada con la hipertensión arterial, una preocupación mundial y un factor de riesgo para una variedad de enfermedades cardiovasculares. La hipertensión causa disfunción endotelial y daño a la pared vascular, los cuales contribuyen a la rigidez arterial y la aterosclerosis. [60] HSPA1A, HSPA1B y HSPA1L son tres genes en humanos que codifican HSP70, y su polimorfismo está relacionado con la aparición de hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular. [61] La angiotensina II, la endotelina-1 o la fenilepinefrina causan la sobreexpresión de HSP70, que activa varias vías moleculares, lo que resulta en un aumento de la producción de ROS, PCR, IL-10, TNF-alfa e IL-6 [62] [61] Estas señales inflamatorias interfieren con la maquinaria antioxidante y dan como resultado una rápida progresión de la enfermedad.

La expresión de HSP70 aumenta después de la cirugía de bypass coronario. El ejercicio tiene un efecto positivo y protector sobre los trastornos cardiovasculares y estimula el aumento de la producción de la proteína chaperona, conocida por su efecto cardioprotector.

Miembros de la familia

Los procariotas expresan tres proteínas Hsp70: DnaK , HscA (Hsc66) y HscC (Hsc62) . [63]

Los organismos eucariotas expresan varias proteínas Hsp70 ligeramente diferentes. Todas comparten la estructura de dominio común, pero cada una tiene un patrón único de expresión o localización subcelular. Estas son, entre otras:

La siguiente es una lista de genes Hsp70 humanos y sus proteínas correspondientes: [2]

Las HSP70 se encuentran en muchas plantas , incluidas Arabidopsis , soja ( Glycine max ), cebada ( Hordeum vulgare ) y trigo ( Triticum aestivum ). [64]

Hsps 90 y 110

Las Hsp90 son esenciales para la remodelación de proteínas, de manera similar a las proteínas Hsp70, y desempeñan un papel especialmente vital en eucariotas, donde se ha sugerido que la Hsp90 interactúa con el sistema DnaK (compuesto por DnaK, GrpE y DnaJ o CbpA) para facilitar el proceso de remodelación de proteínas. [65] En E. coli, las Hsp90 trabajan en colaboración con las Hsp70 para facilitar la remodelación y activación de proteínas. Hsp90Ec y DnaK son chaperonas de Hsp90 y Hsp70, respectivamente. DnaK inicialmente se une y estabiliza la proteína mal plegada antes de trabajar en colaboración con Hsp90Ec para replegar este sustrato y provocar su activación. Dadas las condiciones de exceso de DnaK, se ha descubierto que esta chaperona inhibe la remodelación de proteínas. Sin embargo, la presencia de Hsp90Ec puede mitigar este efecto y permitir la remodelación de proteínas a pesar de las condiciones de exceso de DnaK. [66]

La superfamilia Hsp70 también incluye una familia de proteínas Hsp110 / Grp170 (Sse), que son proteínas más grandes relacionadas con Hsp70. [67] La ​​familia de proteínas Hsp110 tiene funciones divergentes: la Sse1p de levadura tiene poca actividad ATPasa pero es una chaperona por sí sola así como un factor de intercambio de nucleótidos para Hsp70, mientras que la Sse2p estrechamente relacionada tiene poca actividad unfoldasa. [12]

A continuación se muestra una lista de los genes humanos HSP110 con nombres actuales. HSPH2-4 son los nombres propuestos y el nombre actual está vinculado: [67]

Véase también

Referencias

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