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HSPA8

La proteína de choque térmico de 70 kDa 8, también conocida como proteína de choque térmico cognada de 71 kDa o Hsc70 o Hsp73, es una proteína de choque térmico que en los humanos está codificada por el gen HSPA8 en el cromosoma 11. [5] Como miembro de la familia de la proteína de choque térmico 70 y proteína chaperona, facilita el plegamiento adecuado de proteínas recién traducidas y mal plegadas, así como estabiliza o degrada proteínas mutantes. [5] [6] Sus funciones contribuyen a procesos biológicos que incluyen transducción de señales , apoptosis , autofagia , homeostasis de proteínas y crecimiento y diferenciación celular . [6] [7] [8] Se ha asociado con una gran cantidad de cánceres , enfermedades neurodegenerativas , senescencia celular y envejecimiento. [6] [7]

Estructura

Este gen codifica una proteína de choque térmico de 70 kDa que es miembro de la familia de la proteína de choque térmico 70 (Hsp70). [5] Como proteína Hsp70, tiene un dominio de unión al sustrato de proteína C-terminal y un dominio de unión a ATP N-terminal . [9] [10] [11] El dominio de unión al sustrato consta de dos subdominios, un subdominio sándwich β de dos capas (SBDβ) y un subdominio α-helicoidal (SBDα), que están conectados por el bucle Lα,β. SBDβ contiene el bolsillo de unión del péptido mientras que SBDα sirve como tapa para cubrir la hendidura de unión del sustrato. El dominio de unión de ATP consta de cuatro subdominios divididos en dos lóbulos por un bolsillo de unión de ATP/ADP central. Los dos dominios terminales están unidos entre sí por una región conservada denominada bucle LL,1, que es fundamental para la regulación alostérica . Se cree que la región no estructurada al final del extremo C es el sitio de acoplamiento para las co-chaperonas . [11]

Función

La familia de proteínas de choque térmico 70 ( Hsp70 ) contiene miembros tanto inducibles por calor como expresados ​​constitutivamente. Estos últimos se denominan proteínas cognadas de choque térmico (Hsc). La proteína de choque térmico de 70 kDa 8, también conocida como Hsc70, pertenece al subgrupo de las cognadas de choque térmico. Esta proteína se une a polipéptidos nacientes para facilitar el plegamiento correcto de las proteínas . [5] Para plegar correctamente las proteínas no nativas, las chaperonas Hsp70 interactúan con los segmentos peptídicos hidrofóbicos de las proteínas de una manera controlada por ATP. Aunque el mecanismo exacto aún no está claro, existen al menos dos modos de acción alternativos: partición cinética y desdoblamiento local. En la partición cinética, las Hsp70 se unen y liberan repetidamente sustratos en ciclos que mantienen bajas concentraciones de sustrato libre. Esto previene eficazmente la agregación al tiempo que permite que las moléculas libres se plieguen al estado nativo. En el desdoblamiento local, los ciclos de unión y liberación inducen un desdoblamiento localizado en el sustrato, lo que ayuda a superar las barreras cinéticas para el plegamiento al estado nativo. En última instancia, su papel en el plegamiento de proteínas contribuye a su función en la transducción de señales, la apoptosis, la homeostasis de proteínas y el crecimiento y la diferenciación celular. [6] [7] Se sabe que Hsc70 se localiza en el citoplasma y el lisosoma , donde participa en la autofagia mediada por chaperonas al ayudar al desdoblamiento y la translocación de proteínas de sustrato a través de la membrana hacia el lumen lisosomal . [12] [13] A través de esta vía, Hsc70 también contribuye a la degradación del proapoptótico BBC3/PUMA en condiciones normales, confiriendo así citoprotección. [13]

Además, la Hsc70 actúa como regulador positivo de la transición del ciclo celular y de la carcinogénesis. Por ejemplo, la Hsc70 regula la acumulación nuclear de ciclina D1, que es un factor clave en la transición de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. [14] [15]

Otra función de Hsc70 es la de actuar como ATPasa en el desmontaje de vesículas recubiertas de clatrina durante el transporte de componentes de la membrana a través de la célula. [5] [16] Trabaja con la auxilina para eliminar la clatrina de las vesículas recubiertas. En las neuronas, la sinaptojanina también es una proteína importante que participa en el desmontaje de vesículas. [5] Hsc70 es un componente clave de la autofagia mediada por chaperonas , en la que imparte selectividad a las proteínas que se degradan por esta vía lisosomal. [5] [16]

Comparación entre Hsc70 y Hsp70

La Hsc70 humana tiene un 85% de identidad con la Hsp70 humana (SDSC workbench, análisis predeterminado de blosom26). La comunidad científica ha asumido durante mucho tiempo que la Hsp70 y la Hsc70 tienen funciones celulares similares, pero esta suposición resultó incompleta. Si bien la Hsc70 también realizó funciones de chaperona en condiciones normales, a diferencia de las proteínas de choque térmico canónicas, la Hsc70 se expresa de manera constitutiva y realiza funciones relacionadas con los procesos celulares normales, como la ubiquitinación y degradación de proteínas. [16] [17]

Importancia clínica

Las proteínas miembros de Hsp70 son constituyentes apoptóticos importantes. Durante un proceso embriológico normal , o durante una lesión celular (como una lesión por isquemia-reperfusión durante ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ) o durante desarrollos y procesos en el cáncer , una célula apoptótica sufre cambios estructurales que incluyen encogimiento celular, formación de ampollas en la membrana plasmática, condensación nuclear y fragmentación del ADN y el núcleo . A esto le sigue la fragmentación en cuerpos apoptóticos que son rápidamente eliminados por los fagocitos , evitando así una respuesta inflamatoria . [18] Es un modo de muerte celular definido por cambios morfológicos, bioquímicos y moleculares característicos. Primero se describió como una "necrosis por encogimiento", y luego este término fue reemplazado por apoptosis para enfatizar su papel opuesto a la mitosis en la cinética tisular. En etapas posteriores de la apoptosis, toda la célula se fragmenta, formando una serie de cuerpos apoptóticos delimitados por la membrana plasmática que contienen elementos nucleares o citoplasmáticos. El aspecto ultraestructural de la necrosis es muy diferente, siendo sus principales características la hinchazón mitocondrial, la rotura de la membrana plasmática y la desintegración celular. La apoptosis se produce en muchos procesos fisiológicos y patológicos . Desempeña un papel importante durante el desarrollo embrionario como muerte celular programada y acompaña a una variedad de procesos involutivos normales en los que sirve como mecanismo para eliminar células "no deseadas".

Las proteínas miembro de Hsp70, incluida Hsp72, inhiben la apoptosis al actuar sobre la vía dependiente de la caspasa y contra agentes inductores de apoptosis como el factor de necrosis tumoral-α (TNFα), estaurosporina y doxorrubicina . Esta función conduce a su participación en muchos procesos patológicos, como la oncogénesis, la neurodegeneración y la senescencia. En particular, la sobreexpresión de HSP72 se ha relacionado con el desarrollo de algunos cánceres, como el carcinoma hepatocelular , los cánceres gástricos , los cánceres de colon , los cánceres de mama y los cánceres de pulmón , lo que llevó a su uso como marcador pronóstico para estos cánceres. [7] Los niveles elevados de Hsp70 en las células tumorales pueden aumentar la malignidad y la resistencia a la terapia al complejar, y por lo tanto, estabilizar, las proteínas y productos oncofetales y transportarlos a sitios intracelulares, promoviendo así la proliferación de células tumorales. [19] [7] Como resultado, las estrategias de vacunas tumorales para Hsp70 han tenido mucho éxito en modelos animales y han progresado a ensayos clínicos. [7] Un tratamiento, una vacuna recombinada Hsp72/AFP, provocó una inmunidad protectora robusta contra tumores que expresaban AFP en experimentos con ratones. Por lo tanto, la vacuna es prometedora para tratar el carcinoma hepatocelular. [7] Alternativamente, la sobreexpresión de Hsp70 puede mitigar el daño de la isquemia - reperfusión en el músculo cardíaco, así como el daño de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas , y el envejecimiento y la senescencia celular, como se observó en centenarios sometidos a un desafío de choque térmico. [19] [20] En particular, Hsc70 juega un papel protector en las enfermedades mencionadas anteriormente, así como en otros trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia. [21] Su papel protector se destacó aún más en un estudio que identificó a HSPA8 junto con otras proteínas HSP70 en una subred central del interactoma chaperoma más amplio que funciona como una protección de proteostasis y que se reprime en cerebros envejecidos y en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer, Parkinson y Huntington. [22]

Interacciones

Hsc70 forma un complejo de chaperona al interactuar con la proteína de choque térmico de 40 kDa ( Hsp40 ), la proteína de choque térmico de 90 kDa ( Hsp90 ), la proteína interactuante con hsc70 ( HIP ), la proteína organizadora hsc70-hsp90 ( HOP ) y la proteína atanogen 1 asociada a Bcl2 ( BAG1 ). [12]

También se ha demostrado que HSPA8 interactúa con:

Referencias

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Lectura adicional

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