Histidina descarboxilasa

Enzima que convierte la histidina en histamina.

La enzima histidina descarboxilasa ( EC 4.1.1.22, HDC ) se transcribe en el cromosoma 15, región q21.1-21.2, y cataliza la descarboxilación de histidina para formar histamina . En los mamíferos, la histamina es una amina biogénica importante con funciones reguladoras de la neurotransmisión , la secreción de ácido gástrico y la respuesta inmune . ^{[1] [2]} La histidina descarboxilasa es el único miembro de la vía de síntesis de histamina y produce histamina en una reacción de un solo paso. La histamina no puede ser generada por ninguna otra enzima conocida. ^{[ cita necesaria ]} HDC es, por lo tanto, la fuente principal de histamina en la mayoría de los mamíferos y eucariotas . La enzima emplea un cofactor piridoxal 5'-fosfato (PLP), de manera similar a muchas descarboxilasas de aminoácidos . ^{[3] [4]} Los eucariotas, así como las bacterias gramnegativas, comparten un HDC común, mientras que las bacterias grampositivas emplean un HDC dependiente de piruvoylo evolutivamente no relacionado. ^[5] En humanos, la histidina descarboxilasa está codificada por el gen HDC . ^{[2] [6]}

Estructura

Normalmente, el PLP está unido covalentemente a la HDC en la lisina 305. También se mantiene en su lugar mediante enlaces de hidrógeno con otros aminoácidos cercanos. Aquí, se muestra el sitio activo con PLP unido al éster metílico de histidina , que era necesario para la cristalización. ^[7] Generado a partir de 4E1O.

La histidina descarboxilasa es una descarboxilasa dependiente de piridoxal del grupo II , junto con la descarboxilasa de L-aminoácido aromático y la tirosina descarboxilasa . La HDC se expresa como un polipéptido de 74 kDa que no es enzimáticamente funcional. ^{[7] [8]} Sólo después del procesamiento postraduccional la enzima se vuelve activa. Este procesamiento consiste en truncar gran parte de la cadena C-terminal de la proteína , reduciendo el peso molecular del péptido a 54 kDa.

La histidina descarboxilasa existe como un homodímero , con varios aminoácidos de la respectiva cadena opuesta que estabilizan el sitio activo de HDC . En el estado de reposo de HDC, el PLP se une covalentemente en una base de Schiff a la lisina 305 y se estabiliza mediante varios enlaces de hidrógeno a los aminoácidos cercanos aspartato 273, serina 151 y la serina 354 de la cadena opuesta. ^[7] HDC contiene varias regiones que están secuencialmente y estructuralmente similares a los de otras descarboxilasas dependientes de piridoxal. ^[9] Esto es particularmente evidente en las proximidades del sitio activo lisina 305. ^[10]

Mecanismo

Mecanismo de descarboxilación de histidina por HDC utilizando el cofactor PLP . ^[11] Este mecanismo es similar a muchas otras carboxilasas dependientes de PLP.

La HDC descarboxila la histidina mediante el uso de un cofactor PLP inicialmente unido en una base de Schiff a la lisina 305. ^[11] La histidina inicia la reacción desplazando la lisina 305 y formando una aldimina con PLP. Luego, el grupo carboxilo de la histidina abandona el sustrato, formando dióxido de carbono . Este es el paso limitante de la velocidad de todo el proceso, que requiere una energía de activación de 17,6 kcal/mol ^[12] y se ajusta al volumen de negocios experimental de 1,73 . ^[13] Después de que tiene lugar la descarboxilación, el intermedio PLP es protonado por la tirosina 334 de la segunda subunidad. La protonación está mediada por una molécula de agua y es muy rápida y además muy exergónica. ^[12] Finalmente, el PLP vuelve a formar su base de Schiff original en la lisina 305 y se libera histamina. Este mecanismo es muy similar a los empleados por otras descarboxilasas dependientes de piridoxal. En particular, el intermediario aldimina es una característica común de todas las descarboxilasas dependientes de PLP conocidas. ^[14] La HDC es altamente específica por su sustrato de histidina. ^[15] ${\displaystyle {\ce {s^{-1}}}}$

Relevancia biológica

La histidina descarboxilasa es la principal fuente biológica de histamina. La histamina es una amina biogénica importante que modera numerosos procesos fisiológicos. Hay cuatro receptores de histamina diferentes , H1 , H2 , H3 y H4 , [ 16 ^] cada uno de los cuales tiene un significado biológico diferente . H1 modula varias funciones del sistema nervioso central y periférico , incluido el ritmo circadiano , _la temperatura corporal y el apetito . ^[17] La ​​activación del H _{2 da como resultado la secreción} de ácido gástrico y la relajación del músculo liso . ^{[18] [19]} El H ₃ controla el recambio de histamina mediante la inhibición por retroalimentación de la síntesis y liberación de histamina . ^[20] Finalmente, el H _{4 desempeña funciones en} la quimiotaxis de los mastocitos y en la producción de citocinas . ^[17]

En humanos, la HDC se expresa principalmente en mastocitos y granulocitos basófilos . En consecuencia, estas células contienen las concentraciones más altas de gránulos de histamina del cuerpo . La histamina no mastocítica también se encuentra en el cerebro , donde se utiliza como neurotransmisor . ^[21]

Inhibición

La HDC puede ser inhibida por α-fluorometilhistidina y éster metílico de histidina . ^{[22] [23]}

Significación clínica

Los antihistamínicos son una clase de medicamentos diseñados para reducir los efectos no deseados de la histamina en el cuerpo. Los antihistamínicos típicos bloquean receptores de histamina específicos , según el propósito fisiológico al que sirven. Por ejemplo, la difenhidramina ( Benadryl ™) ataca e inhibe el receptor de histamina H1 para aliviar los síntomas de las reacciones alérgicas . ^[24] Los inhibidores de la histidina descarboxilasa posiblemente puedan usarse como antihistamínicos atípicos . Se ha demostrado que la tritocualina , así como varias catequinas , como la epigalocatequina-3-galato , un componente importante del té verde , se dirigen a las células HDC y productoras de histamina, reduciendo los niveles de histamina y proporcionando propiedades antiinflamatorias , antitumorales y antiinflamatorias. -efectos angiogénicos . ^[25]

Se han observado mutaciones en el gen de la histidina descarboxilasa en una familia con síndrome de Tourette (ST) y no se cree que representen la mayoría de los casos de ST. ^[26]

Ver también

• L-aminoácido descarboxilasa aromática
• Tirosina descarboxilasa
• Descarboxilación
• histamina
• Antihistamínico
• Piridoxal 5'-fosfato
• mastocitos

Referencias

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enlaces externos

• Histidina + descarboxilasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .