La hidroxicarbamida , también conocida como hidroxiurea , es un medicamento utilizado en la anemia de células falciformes , la trombocitemia esencial , la leucemia mieloide crónica , la policitemia vera y el cáncer de cuello uterino . [4] [5] En la anemia de células falciformes aumenta la hemoglobina fetal y disminuye el número de ataques. [4] Se toma por vía oral. [4]
Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , fiebre, pérdida de apetito, problemas psiquiátricos , dificultad para respirar y dolores de cabeza . [4] [5] También existe la preocupación de que aumenta el riesgo de cánceres posteriores . [4] El uso durante el embarazo suele ser perjudicial para el feto. [4] La hidroxicarbamida pertenece a la familia de medicamentos antineoplásicos . Se cree que actúa bloqueando la producción de ADN . [4]
La hidroxicarbamida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1967. [4] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6] La hidroxicarbamida está disponible como medicamento genérico . [4]
La hidroxicarbamida se utiliza para las siguientes indicaciones :
Los efectos secundarios notificados son: reacciones neurológicas (p. ej., dolor de cabeza , mareos , somnolencia , desorientación , alucinaciones y convulsiones ), náuseas , vómitos , diarrea , estreñimiento , mucositis , anorexia , estomatitis , toxicidad de la médula ósea (toxicidad limitante de la dosis; puede tardar entre 7 y 21 días en recuperarse después de suspender el medicamento), anemia megaloblástica , trombocitopenia , sangrado , hemorragia , ulceración y perforación gastrointestinal , inmunosupresión , leucopenia , alopecia (pérdida de cabello), erupciones cutáneas (p. ej., erupción maculopapular ), eritema , prurito , vesicación o irritación de la piel y las membranas mucosas , edema pulmonar , enzimas hepáticas anormales , creatinina y nitrógeno ureico en sangre . [12]
Debido a su efecto negativo sobre la médula ósea, es vital el control periódico del hemograma completo , así como la respuesta temprana a posibles infecciones. Además, se suelen controlar la función renal , el ácido úrico y los electrolitos , así como las enzimas hepáticas . [13] Además, debido a esto, su uso en personas con leucopenia, trombocitopenia o anemia grave está contraindicado. [14]
La hidroxicarbamida se ha utilizado principalmente para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas, que tienen un riesgo inherente de transformarse en leucemia mieloide aguda . Desde hace mucho tiempo ha existido la preocupación de que la hidroxicarbamida en sí misma conlleva un riesgo de leucemia, pero estudios a gran escala han demostrado que el riesgo es nulo o muy pequeño. Sin embargo, ha sido un obstáculo para su uso más amplio en pacientes con enfermedad de células falciformes. [15]
La hidroxicarbamida disminuye la producción de desoxirribonucleótidos [16] a través de la inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa al eliminar los radicales libres de tirosilo, ya que están involucrados en la reducción de los difosfatos de nucleósidos (NDP). [15] Además, la hidroxicarbamida provoca la producción de especies reactivas de oxígeno en las células, lo que conduce al desmontaje de las enzimas polimerasas del ADN replicativas y detiene la replicación del ADN [17] .
En el tratamiento de la anemia falciforme , la hidroxicarbamida aumenta la concentración de hemoglobina fetal . El mecanismo de acción preciso aún no está claro, pero parece que la hidroxicarbamida aumenta los niveles de óxido nítrico , lo que provoca la activación de la guanilil ciclasa soluble con un aumento resultante en el GMP cíclico y la activación de la expresión del gen de la gamma globina y la posterior síntesis de la cadena gamma necesaria para la producción de hemoglobina fetal (HbF) (que no polimeriza ni deforma los glóbulos rojos como la HbS mutada, responsable de la anemia falciforme). Los glóbulos rojos adultos que contienen más del 1% de HbF se denominan células F. Estas células son la progenie de un pequeño grupo de precursores eritroides comprometidos inmaduros (BFU-e) que conservan la capacidad de producir HbF. La hidroxiurea también suprime la producción de granulocitos en la médula ósea, lo que tiene un efecto inmunosupresor leve, particularmente en los sitios vasculares donde las células falciformes han ocluido el flujo sanguíneo. [15] [18]
Se ha informado que la hidroxiurea es endógena en el plasma sanguíneo humano en concentraciones de aproximadamente 30 a 200 ng/ml. [19]
La hidroxiurea se ha preparado de muchas formas diferentes desde su síntesis inicial en 1869. [20] La síntesis original de Dresler y Stein se basó en la reacción del clorhidrato de hidroxilamina y el cianato de potasio . [20] La hidroxiurea permaneció inactiva durante más de cincuenta años hasta que se estudió como parte de una investigación sobre la toxicidad de los metabolitos proteicos. [21] Debido a sus propiedades químicas, la hidroxiurea se exploró como un agente antidrepanocítico en el tratamiento de afecciones hematológicas.
Un mecanismo común para sintetizar hidroxiurea es mediante la reacción de cianato de calcio con nitrato de hidroxilamina en etanol absoluto y mediante la reacción de una sal de cianato y clorhidrato de hidroxilamina en solución acuosa. [22] La hidroxiurea también se ha preparado convirtiendo una resina de intercambio aniónico de amonio cuaternario de la forma de cloruro a la forma de cianato con cianato de sodio y haciendo reaccionar la resina en la forma de cianato con clorhidrato de hidroxilamina. Este método de síntesis de hidroxiurea fue patentado por Hussain et al. (2015). [23]
La hidroxiurea es un antimetabolito monohidroxilado sustituido con urea (hidroxicarbamato) . De manera similar a otros fármacos anticancerígenos antimetabolitos, actúa interrumpiendo el proceso de replicación del ADN de las células cancerosas que se dividen en el cuerpo. La hidroxiurea inhibe selectivamente la ribonucleósido difosfato reductasa , una enzima necesaria para convertir los ribonucleósidos difosfatos en desoxirribonucleósidos difosfatos, impidiendo así que las células abandonen la fase G1/S del ciclo celular. Este agente también exhibe actividad radiosensibilizante al mantener las células en la fase G1 sensible a la radiación e interferir con la reparación del ADN. [24]
La investigación bioquímica ha explorado su papel como inhibidor de la replicación del ADN [25] , que provoca la pérdida de desoxirribonucleótidos y da lugar a roturas de la doble cadena del ADN cerca de las horquillas de replicación (véase reparación del ADN ). La reparación del ADN dañado por productos químicos o irradiación también se ve inhibida por la hidroxiurea, lo que ofrece una sinergia potencial entre la hidroxiurea y la radiación o los agentes alquilantes. [26]
La hidroxiurea tiene muchas aplicaciones farmacológicas según el sistema de clasificación de encabezamientos de materias médicas : [24]
Las marcas comerciales incluyen: Hydrea, Litalir, Droxia y Siklos. [ cita requerida ]
