stringtranslate.com

receptor GABAB

Los receptores GABA B (GABA B R) son receptores acoplados a proteína G para el ácido gamma-aminobutírico (GABA), lo que los convierte en receptores metabotrópicos , que están unidos a través de proteínas G a los canales de potasio . [1] Las concentraciones cambiantes de potasio hiperpolarizan la célula al final de un potencial de acción. El potencial de inversión del IPSP (potencial postsináptico inhibidor) mediado por GABA B es de –100 mV, que está mucho más hiperpolarizado que el IPSP de GABA A. Los receptores GABA B se encuentran en el sistema nervioso central y en la división autónoma del sistema nervioso periférico . [2]

Los receptores fueron nombrados por primera vez en 1981 cuando se determinó su distribución en el SNC, lo cual fue determinado por Norman Bowery y su equipo utilizando baclofeno marcado radiactivamente . [3]

Funciones

Los GABA B R estimulan la apertura de los canales de K + , concretamente los GIRK , lo que acerca la neurona al potencial de equilibrio del K + . Esto reduce la frecuencia de los potenciales de acción , lo que reduce la liberación de neurotransmisores . [ cita necesaria ] Por lo tanto, los receptores GABA B son receptores inhibidores.

Los receptores GABA B también reducen la actividad de la adenilil ciclasa y los canales de Ca 2+ mediante el uso de proteínas G con subunidades G i /G 0 α . [4]

Los receptores GABA B participan en las acciones conductuales del etanol , [5] [6] del ácido gamma-hidroxibutírico (GHB), [7] y posiblemente en el dolor. [8] Investigaciones recientes sugieren que estos receptores pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo. [9]

Dímero del receptor, estado apo inactivo, representación de dibujos animados

Estructura

Los receptores GABA B son similares en estructura y pertenecen a la misma familia de receptores que los receptores metabotrópicos de glutamato . [10] Hay dos subunidades del receptor, GABA B1 y GABA B2 , [11] y éstas parecen ensamblarse como heterodímeros obligados en las membranas neuronales uniéndose por sus extremos C intracelulares . [10] En el cerebro de los mamíferos, dos isoformas predominantes y expresadas diferencialmente de GABA B1 se transcriben a partir del gen Gabbr1, GABA B(1a) y GABA B(1b) , que se conservan en diferentes especies, incluidos los humanos. [12] Esto podría ofrecer potencialmente más complejidad en términos de la función debido a la diferente composición del receptor. [12] Se han obtenido estructuras de microscopía crioelectrónica del receptor GABA B de longitud completa en diferentes estados conformacionales, desde apo inactivo hasta completamente activo. A diferencia de los GPCR de clase A y B, los fosfolípidos se unen dentro de los haces transmembrana y los moduladores alostéricos se unen en la interfaz de las subunidades GABA B1 y GABA B2 . [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19]

Ligandos

GABA
GHB
Lesogaberano

Agonistas

CGP-7930

Moduladores alostéricos positivos

faclofeno
SCH-50911

Antagonistas

Ver también

Referencias

  1. ^ Chen K, Li HZ, Ye N, Zhang J, Wang JJ (octubre de 2005). "Papel de los receptores GABAB en la inhibición inducida por GABA y baclofeno de las neuronas del núcleo interpósito cerebeloso de ratas adultas in vitro". Boletín de investigación del cerebro . 67 (4): 310–8. doi :10.1016/j.brainresbull.2005.07.004. PMID  16182939. S2CID  6433030.
  2. ^ Hyland NP, Cryan JF (2010). "Un presentimiento sobre GABA: centrarse en los receptores GABA (B)". Fronteras en Farmacología . 1 : 124. doi : 10.3389/fphar.2010.00124 . PMC 3153004 . PMID  21833169. 
  3. ^ Hill DR, Bowery NG (marzo de 1981). "3H-baclofeno y 3H-GABA se unen a sitios GABA B insensibles a la bicuculina en el cerebro de rata". Naturaleza . 290 (5802): 149–52. Código Bib :1981Natur.290..149H. doi :10.1038/290149a0. PMID  6259535. S2CID  4335907.
  4. ^ Sonó HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2016). Farmacología de Rang y Dale (8ª ed.). Elsevier, Churchill Livingstone. pag. 462.ISBN _ 978-0-7020-5362-7. OCLC  903234097.
  5. ^ Dzitoyeva S, Dimitrijevic N, Manev H (abril de 2003). "El receptor 1 del ácido gamma-aminobutírico B media las acciones del alcohol que alteran el comportamiento en Drosophila: interferencia del ARN en adultos y evidencia farmacológica". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (9): 5485–90. Código Bib : 2003PNAS..100.5485D. doi : 10.1073/pnas.0830111100 . PMC 154371 . PMID  12692303. 
  6. ^ Ariwodola OJ, Weiner JL (noviembre de 2004). "La potenciación con etanol de la transmisión sináptica GABAérgica puede ser autolimitada: papel de los receptores presinápticos GABA (B)". La Revista de Neurociencia . 24 (47): 10679–86. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1768-04.2004 . PMC 6730127 . PMID  15564584. 
  7. ^ Dimitrijevic N, Dzitoyeva S, Satta R, Imbesi M, Yildiz S, Manev H (septiembre de 2005). "Los receptores GABA (B) de Drosophila participan en los efectos conductuales del ácido gamma-hidroxibutírico (GHB)". Revista europea de farmacología . 519 (3): 246–52. doi :10.1016/j.ejphar.2005.07.016. PMID  16129424.
  8. ^ Manev H, Dimitrijevic N (mayo de 2004). "Modelo de Drosophila para la investigación de analgesia farmacológica in vivo". Revista europea de farmacología . 491 (2–3): 207–8. doi :10.1016/j.ejphar.2004.03.030. PMID  15140638.
  9. ^ Dzitoyeva S, Gutnov A, Imbesi M, Dimitrijevic N, Manev H (agosto de 2005). "Papel de desarrollo de los receptores GABAB (1) en Drosophila". Investigación del cerebro. Investigación del desarrollo del cerebro . 158 (1–2): 111–4. doi :10.1016/j.devbrainres.2005.06.005. PMID  16054235.
  10. ^ ab MRC (Consejo de Investigación Médica). 2003. Receptores de glutamato: estructuras y funciones. Centro de Plasticidad Sináptica de la Universidad de Brisotol.
  11. ^ Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia AS, McNamara JO, Williams SM (2001). "7. Receptores de neurotransmisores y sus efectos". Neurociencia (Segunda ed.). Sinauer Asociados, Inc.
  12. ^ ab Kaupmann K, Huggel K, Heid J, Flor PJ, Bischoff S, Mickel SJ, et al. (Marzo de 1997). "La clonación de expresión de receptores GABA (B) descubre similitudes con los receptores metabotrópicos de glutamato". Naturaleza . 386 (6622): 239–46. Código Bib :1997Natur.386..239K. doi :10.1038/386239a0. PMID  9069281. S2CID  4345443.
  13. ^ Shaye H, Stauch B, Gati C, Cherezov V (mayo de 2021). "Mecanismos moleculares de la función del receptor metabotrópico GABAB". Avances científicos . 7 (22): eabg3362. Código Bib : 2021SciA....7.3362S. doi :10.1126/sciadv.abg3362. PMC 8163086 . PMID  34049877. 
  14. ^ Shaye H, Ishchenko A, Lam JH, Han GW, Xue L, Rondard P, et al. (agosto de 2020). "Base estructural de la activación de un receptor metabotrópico GABA". Naturaleza . 584 (7820): 298–303. Código Bib :2020Natur.584..298S. doi :10.1038/s41586-020-2408-4. PMC 8020835 . PMID  32555460. 
  15. ^ Papasergi-Scott MM, Robertson MJ, Seven AB, Panova O, Mathiesen JM, Skiniotis G (junio de 2020). "Estructuras del receptor metabotrópico GABAB". Naturaleza . 584 (7820): 310–314. Código Bib :2020Natur.584..310P. doi :10.1038/s41586-020-2469-4. PMC 7429364 . PMID  32580208. 
  16. ^ Mao C, Shen C, Li C, Shen DD, Xu C, Zhang S, et al. (junio de 2020). "Receptor B". Investigación celular . 30 (7): 564–573. doi :10.1038/s41422-020-0350-5. PMC 7343782 . PMID  32494023. S2CID  219183617. 
  17. ^ Park J, Fu Z, Frangaj A, Liu J, Mosyak L, Shen T, et al. (junio de 2020). "Receptor B en estado inactivo". Naturaleza . 584 (7820): 304–309. doi :10.1038/s41586-020-2452-0. PMC 7725281 . PMID  32581365. S2CID  220050861. 
  18. ^ Kim Y, Jeong E, Jeong JH, Kim Y, Cho Y (noviembre de 2020). "Base estructural para la activación del receptor heterodimérico GABAB". Revista de biología molecular . 432 (22): 5966–5984. doi :10.1016/j.jmb.2020.09.023. PMID  33058878. S2CID  222841520.
  19. ^ Shen C, Mao C, Xu C, Jin N, Zhang H, Shen DD y col. (junio de 2021). "Base estructural del acoplamiento del receptor GABAB-proteína Gi". Naturaleza . 594 (7864): 594–598. Bibcode :2021Natur.594..594S. doi :10.1038/s41586-021-03507-1. PMC 8222003 . PMID  33911284. 
  20. ^ Urwyler S, Mosbacher J, Lingenhoehl K, Heid J, Hofstetter K, Froestl W, et al. (noviembre de 2001). "Modulación alostérica positiva de los receptores del ácido gamma-aminobutírico (B) nativos y recombinantes por el 2,6-di-terc-butil-4-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenol (CGP7930) y su aldehído analógico CGP13501". Farmacología molecular . 60 (5): 963–71. doi : 10,1124/mol.60,5,963. PMID  11641424.
  21. ^ Adams CL, Lawrence AJ (2007). "CGP7930: un modulador alostérico positivo del receptor GABAB". Reseñas de medicamentos para el SNC . 13 (3): 308–16. doi :10.1111/j.1527-3458.2007.00021.x. PMC 6494120 . PMID  17894647. 
  22. ^ Paterson NE, Vlachou S, Guery S, Kaupmann K, Froestl W, Markou A (julio de 2008). "La modulación positiva de los receptores GABA (B) disminuyó la autoadministración de nicotina y contrarrestó la mejora de la función de recompensa cerebral inducida por la nicotina en ratas". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 326 (1): 306–14. doi :10.1124/jpet.108.139204. PMC 2574924 . PMID  18445779. 
  23. ^ Urwyler S, Pozza MF, Lingenhoehl K, Mosbacher J, Lampert C, Froestl W, et al. (octubre de 2003). "N, N'-Diciclopentil-2-metilsulfanil-5-nitro-pirimidina-4,6-diamina (GS39783) y compuestos estructuralmente relacionados: nuevos potenciadores alostéricos de la función del receptor del ácido gamma-aminobutírico B". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 307 (1): 322–30. doi : 10.1124/jpet.103.053074. PMID  12954816. S2CID  26152839.
  24. ^ Giotti A, Luzzi S, Spagnesi S, Zilletti L (agosto de 1983). "Homotaurina: un antagonista de GABAB en el íleon de cobaya". Revista británica de farmacología . 79 (4): 855–62. doi :10.1111/j.1476-5381.1983.tb10529.x. PMC 2044932 . PMID  6652358. 
  25. ^ Kimura T, Saunders PA, Kim HS, Rheu HM, Oh KW, Ho IK (enero de 1994). "Interacciones de ginsenósidos con uniones de ligandos de receptores GABA (A) y GABA (B)". Farmacología General . 25 (1): 193–9. doi :10.1016/0306-3623(94)90032-9. PMID  8026706.
  26. ^ Froestl W, Gallagher M, Jenkins H, Madrid A, Melcher T, Teichman S, et al. (octubre de 2004). "SGS742: el primer antagonista del receptor GABA (B) en ensayos clínicos". Farmacología Bioquímica . 68 (8): 1479–87. doi :10.1016/j.bcp.2004.07.030. PMID  15451390.
  27. ^ Bullock R (enero de 2005). "SGS-742Novartis". Opinión actual sobre medicamentos en investigación . 6 (1): 108–13. PMID  15675610.

enlaces externos